正常喉黏膜為非角化鱗狀上皮，而聲帶白斑黏膜為角化鱗狀上皮，常常伴有結構紊亂合併細胞異型性變化，則稱為異型增生或不典型增生(Dysplasia)，所以聲帶白斑被認為是喉部最常見的癌前病變。目前臨床上對於喉癌前病變的病理分類方法主要有WHO的鱗狀上皮異型增生分類法、歐洲病理學會的Ljubljana分類法即鱗狀上皮內病變(SquamousIntraepithelialLesion,SIL)分類法、鱗狀上皮內瘤變(SquamousIntraepithelialNeoplasia,SIN)分類法以及喉上皮內瘤變(LaryngealIntraepithelialNeoplasia，LIN)分類法4類。WHO分類法是目前國際上應用最多的病理分類方法，所以「喉白斑診斷與治療專家共識」推薦採用WHO分類法，具體分級如下：1、單純鱗狀上皮細胞增生(SimpleSquamousCellHyperplasia)：指細胞數量的增多，而組織結構上細胞分層規則，細胞無異型性改變。
2、輕度異型增生(MildDysplasia)：指組織結構紊亂和細胞異型增生局限於上皮下1／3處。
3、中度異型增生(ModerateDysplasia)：組織結構紊亂和細胞異型增生延伸至上皮中1／3處。
4、重度異型增生(SevereDysplasia)：組織結構紊亂和細胞異型增生超過上皮2／3處。
5、原位癌(CarcinomaInSitu)：全層或幾乎全層細胞結構紊亂伴有明顯的細胞異型增生。
「喉白斑診斷與治療專家共識」推薦採用「低危組(輕中度異型增生)」和「高危組(重度異型增生及原位癌)」來劃分病理檢查結果，以期更好地規範診斷、治療、隨訪等臨床實踐。
目前聲帶白斑術後病理存在問題
聲帶白斑儘管屬於喉癌前病變，但在病理學上，既有炎性病變（無異型增生），又有癌前病變（異型增生），甚至癌變。因此，在臨床治療前需要對其良惡性及惡變傾向做出基本的病理評估，避免對良性病變的過度治療及對惡性潛能高的病變漏診誤治。2018年，國內就喉白斑診療，達成了「喉白斑診斷與治療專家共識」，共識中關於聲帶白斑的手術適應症：
（1）活檢明確是「低危組」癌前病變，但經保守治療無效者。
（2）臨床高度懷疑高級別異型增生或癌變，切除病變的同時可完成病理檢查。
（3）高級別異型增生以上的病變術後復發者。
但不同研究者聲帶白斑術後無或輕度不典型增生的比例不同，甚至相差甚遠。2005年，來自WHO的一項關於聲帶白斑術後病理的大樣本研究發現，37.4%（612/1635）的病變中無不典型增生，26%（425/1635）的患者為輕度不典型增生，匯總共有60%以上的患者為無或輕度不典型增生。2017年，陳敏、吳海濤等報道326例聲帶白斑手術後病理結果，無異型增生41例(12.6%)，輕度異型增生58例(17.8%)，無或輕度不典型增生比例為30.4%。為何無或輕度異型增生聲帶白斑手術比例如此之高？且不同研究者間差異如此之大？其根本原因與聲帶白斑的術前病理評估標準不統一、且評估準確性不夠高有關。目前聲帶白斑術前病理評估方法有形態分析、動態喉鏡和NBI技術等，其中外觀形態分析分析最為常用。
聲帶外觀形態分型
1.1998年趙松花等醫生，首次提出了聲帶白斑的外觀分三型：葡形型，形態呈葡形狀，位於聲帶表面或邊緣緻密、厚發白，摘除時手感硬、韌，病理檢查除上皮角化外，不伴有細胞異型性。贅生型，白斑呈斑塊狀突出於聲帶表面，摘除時手感脆且易碎，病理檢查上皮細胞有異型性。疣狀型，白色刺狀，外觀與皮膚疣相像，病理檢查為重度不典型增生、原位癌或癌。該分型是根據聲帶白斑在支氣管鏡下的外觀形態來進行分類，但是作者並沒有將這一分型與其病理對應關係進行進一步分析，只是按照經驗，推測各型與其病理之間的某種聯繫，因而缺乏臨床循證的應用支持。
2.2013年馬麗晶等將聲帶白斑分為4型。I型：炎性滲出型，均為雙側病變，聲帶表面附著一層白色膜樣物。Ⅱ型：息肉摩擦型，病變位於聲帶息肉對側聲帶的相應部位，呈斑片狀，範圍局限．局部黏膜增厚。Ⅲ型：伴發聲帶溝型，病變側聲帶同時合併Ⅱ型或Ⅲ型聲帶溝，即病變側聲帶表面或側緣有深淺不一、長短不等的溝，病變基底位於溝的底部，呈疣狀、角狀或錐狀突起。IV型：單純角化型，病變位於聲帶黏膜層或侵及黏膜下層，呈斑塊狀、疣狀或乳頭狀，病變范闈或局限於聲帶膜部，或累及聲帶全長。然而，這種分類方法並不合理：I型：炎性滲出型，能確定聲帶表面白色膜樣物是白斑而不是偽膜？Ⅱ型：息肉摩擦型，聲帶息肉對側的白斑形成與息肉摩擦相關？Ⅲ型：伴發聲帶溝型，並不多見。IV型：單純角化型，給人感覺是單純增生而無異型增生，然而馬麗晶的單純角化型中包括單純增生和異型增生。這種分類方法並不是一種單純從聲帶白斑外觀出發而建立的。
圖片 表1國內作者聲帶白斑分型
3.2015年台灣有作者對聲帶白斑的分型和分級進行了多維度的綜合研究，從而預測其組織學結果。包括對聲帶白斑的顏色、質地、充血與否、對稱性、大小、厚度和患者年齡，進行了全面分析，並對其量化評分，根據評分的高低以判斷病變的預後或者惡變機率，再決定之後的治療方案。他們的研究結果發現只有患者的年齡、質地和充血的存在才是白斑惡變的獨立因素，並應用這三個因素建立了方程模型，再根據這個模型計算出惡變風險的閾值。超過研究者所設定的閾值截點，則惡變機率增大，需要積極處理；低於這個閾值，惡變機率減小，則可採用更保守一些的方案。但是這個理想的閾值判定卻可依照研究機構使用的目的不同，可以自行調整。比如，若想實現最大化篩選，那麼降低截點閾值，就可提高特異度；增加閾值，則可提高敏感度。因而外科醫生如果能在術前就權衡好風險的話，那麼對此模型的誤解率也會降低。這一分類方法，相較於之前文獻報道的方法，更為全面，但同樣存在局限性。研究中所分析的指標，只有兩級評分，僅用兩種「是與非」的法則過於籠統。事實上，聲帶白斑的形態和特點是非常多樣的，很忽略一些有重要影響的中間狀態。另外，研究者入選的標本量過少，對研究結論也會有一定的影響。更為重要的是，此研究僅給研究者們提供一個聲帶白斑的惡變預測風險模型，而具體的閾值也並不是確定的，同時也沒有將其與病理一一對應進行研究。
表22015年台灣作者聲帶白斑評分
基於此，我們通過多年的病例收集和分析整合，提出了聲帶白斑的外觀形態分型觀點，我們將聲帶白斑在喉鏡下的表現分為光滑平坦組、光滑肥厚組和粗糙組。光滑平坦型白斑病變表面光滑，界限明顯。光滑肥厚組，雖然病變也是均勻的，但它於周圍聲帶的粘膜表面有清晰的隆起界限清晰。粗糙病變則外觀不規則、不均勻，或呈粗糙病變外觀不規則、不均勻，或呈點狀、顆粒狀或疣狀。我們再根據治療方式的不同，分為兩組，一組為「觀察等待組」，即保守治療組；一組為「手術治療組」。保守治療組中光滑平坦、光滑肥厚和粗糙型白斑病變分別為81例、155例和13例。手術治療組分別為26例、253例和212例。
圖1.(a)和(b)：光滑平坦型聲帶白斑和保守治療後消失（紅色箭頭）；(c)和(d)：光滑肥厚型聲帶白斑和保守治療後好轉（紅色箭頭）；(e)和(f)：粗糙型聲帶白斑和保守治療後無效（紅色箭頭）；(g)和(h)：聲帶白斑經保守治療後加重（紅色箭頭）。
採用保守治療方法的光滑平坦型白斑患者81例，平均年齡為48.3±9.0歲，明顯低於光滑肥大和粗糙組，而後兩組間差別，也存在明顯差異，但在性別構成上沒有統計學差異。在保守治療組中，光滑平坦型病變有81例，其中63例白斑(77.8%)消失，好轉5例(6.2%)，無效7例(8.6%)，加重6例(7.4%)。155例光滑肥厚型患者中，96例(61.9%)病灶消失，9例(5.8%)好轉，13例粗糙型患者無一例痊癒或好轉。其中，光滑肥厚組有42例治療無效。光滑平坦型、光滑肥厚型和粗糙型白斑的非手術治療有效率差異有統計學意義。光滑平坦組有效率明顯高於其他組，而在光滑肥厚型聲帶白斑的治療有效率明顯高於粗糙型病例。
391例經手術治療的聲帶白斑患者，所有標本術後病理均證實為聲帶白斑，病變均為鱗狀細胞增生伴角化或癌變。26例光滑平坦型白斑均為無或輕度不典型增生病變。然而，在不典型增生和癌變中，光滑肥厚組和粗糙組均比光滑平坦組多見。平滑型增生病變中病理分級為輕、中、重度不典型增生的分別為72、38、43例，粗糙型聲帶白斑分別為15、11和186例，其中在74例病灶中發現了小區癌變。更重要的是，只有1例為非典型增生。粗糙型聲帶白斑的不典型增生和癌變比例均明顯高於光滑平坦型病變。26例光滑平坦型聲帶白斑患者，隨訪期間均無復發病例。其中光滑肥厚型白斑10例(10/147,6.8%)發生癌變，14例(14/147,9.5%)復發。三組間惡性轉化率及復發率差異有統計學意義(P=0.000)。最後，我們將不典型增生分為三類:非不典型增生、輕度或中度、重度或癌。然後採用Spearman秩相關分析方法對喉白斑的出現與不典型增生程度之間的關係進行分析計算，有統計學差異(P=0.000)，且相互關係密切(r=0.680)。
根據我們的研究結果，外觀為光滑平坦型的聲帶白斑病變，病理上絕大多數為無或輕度不典型增生，可以保守治療，無需手術；光滑肥厚型病變，病理上多為中度不典型增生，可根據患者意願，若願意手術，則也可手術，若不願意手術，則也可保守治療；粗糙肥厚型患者，病理上大多數為重度不典型增生，甚至癌變，建議及時手術治療。另外，我們的研究還表明，光滑平坦型白斑患者的平均年齡小於50歲，而光滑肥大型患者的平均年齡大於50歲，粗糙型患者約在60歲以上，三組間差異有統計學意義，揭示了病變的發展階段可能是從光滑平坦發展至光滑肥厚，再到粗糙，這一漸進的過程。也就是說，喉部白斑的早期病變可能為光滑平坦型，而中、晚期病變可能分別為光滑肥厚型和粗糙型，這一宏觀表現，在一定程度上符合其病理變化。
在我們之前，關於聲帶白斑的專門化分類的文獻很少，而更多的是與其不典型增生程度的分類有關。我們所提出的分類方法，優勢在於單一地從其外觀形態來進行分類，且是在硬性喉鏡白光照射下，這就使其在臨床上應用較為簡單、直觀和方便。另外，我們將最常見的3種聲帶白斑外觀形態，進行了大樣本的分析研究，並與其病理進行了相關性和一致性地統計分析，同時，對預後也做了詳細研究，具有重要的臨床參考價值。但外觀形態分型也有一定的主觀性，對於交界性白斑，有時很難保准分型的準確性。
2、輕度異型增生(MildDysplasia)：指組織結構紊亂和細胞異型增生局限於上皮下1／3處。
3、中度異型增生(ModerateDysplasia)：組織結構紊亂和細胞異型增生延伸至上皮中1／3處。
4、重度異型增生(SevereDysplasia)：組織結構紊亂和細胞異型增生超過上皮2／3處。
5、原位癌(CarcinomaInSitu)：全層或幾乎全層細胞結構紊亂伴有明顯的細胞異型增生。
「喉白斑診斷與治療專家共識」推薦採用「低危組(輕中度異型增生)」和「高危組(重度異型增生及原位癌)」來劃分病理檢查結果，以期更好地規範診斷、治療、隨訪等臨床實踐。
目前聲帶白斑術後病理存在問題
聲帶白斑儘管屬於喉癌前病變，但在病理學上，既有炎性病變（無異型增生），又有癌前病變（異型增生），甚至癌變。因此，在臨床治療前需要對其良惡性及惡變傾向做出基本的病理評估，避免對良性病變的過度治療及對惡性潛能高的病變漏診誤治。2018年，國內就喉白斑診療，達成了「喉白斑診斷與治療專家共識」，共識中關於聲帶白斑的手術適應症：
（1）活檢明確是「低危組」癌前病變，但經保守治療無效者。
（2）臨床高度懷疑高級別異型增生或癌變，切除病變的同時可完成病理檢查。
（3）高級別異型增生以上的病變術後復發者。
但不同研究者聲帶白斑術後無或輕度不典型增生的比例不同，甚至相差甚遠。2005年，來自WHO的一項關於聲帶白斑術後病理的大樣本研究發現，37.4%（612/1635）的病變中無不典型增生，26%（425/1635）的患者為輕度不典型增生，匯總共有60%以上的患者為無或輕度不典型增生。2017年，陳敏、吳海濤等報道326例聲帶白斑手術後病理結果，無異型增生41例(12.6%)，輕度異型增生58例(17.8%)，無或輕度不典型增生比例為30.4%。為何無或輕度異型增生聲帶白斑手術比例如此之高？且不同研究者間差異如此之大？其根本原因與聲帶白斑的術前病理評估標準不統一、且評估準確性不夠高有關。目前聲帶白斑術前病理評估方法有形態分析、動態喉鏡和NBI技術等，其中外觀形態分析分析最為常用。
聲帶外觀形態分型
1.1998年趙松花等醫生，首次提出了聲帶白斑的外觀分三型：葡形型，形態呈葡形狀，位於聲帶表面或邊緣緻密、厚發白，摘除時手感硬、韌，病理檢查除上皮角化外，不伴有細胞異型性。贅生型，白斑呈斑塊狀突出於聲帶表面，摘除時手感脆且易碎，病理檢查上皮細胞有異型性。疣狀型，白色刺狀，外觀與皮膚疣相像，病理檢查為重度不典型增生、原位癌或癌。該分型是根據聲帶白斑在支氣管鏡下的外觀形態來進行分類，但是作者並沒有將這一分型與其病理對應關係進行進一步分析，只是按照經驗，推測各型與其病理之間的某種聯繫，因而缺乏臨床循證的應用支持。
2.2013年馬麗晶等將聲帶白斑分為4型。I型：炎性滲出型，均為雙側病變，聲帶表面附著一層白色膜樣物。Ⅱ型：息肉摩擦型，病變位於聲帶息肉對側聲帶的相應部位，呈斑片狀，範圍局限．局部黏膜增厚。Ⅲ型：伴發聲帶溝型，病變側聲帶同時合併Ⅱ型或Ⅲ型聲帶溝，即病變側聲帶表面或側緣有深淺不一、長短不等的溝，病變基底位於溝的底部，呈疣狀、角狀或錐狀突起。IV型：單純角化型，病變位於聲帶黏膜層或侵及黏膜下層，呈斑塊狀、疣狀或乳頭狀，病變范闈或局限於聲帶膜部，或累及聲帶全長。然而，這種分類方法並不合理：I型：炎性滲出型，能確定聲帶表面白色膜樣物是白斑而不是偽膜？Ⅱ型：息肉摩擦型，聲帶息肉對側的白斑形成與息肉摩擦相關？Ⅲ型：伴發聲帶溝型，並不多見。IV型：單純角化型，給人感覺是單純增生而無異型增生，然而馬麗晶的單純角化型中包括單純增生和異型增生。這種分類方法並不是一種單純從聲帶白斑外觀出發而建立的。
圖片 表1國內作者聲帶白斑分型
3.2015年台灣有作者對聲帶白斑的分型和分級進行了多維度的綜合研究，從而預測其組織學結果。包括對聲帶白斑的顏色、質地、充血與否、對稱性、大小、厚度和患者年齡，進行了全面分析，並對其量化評分，根據評分的高低以判斷病變的預後或者惡變機率，再決定之後的治療方案。他們的研究結果發現只有患者的年齡、質地和充血的存在才是白斑惡變的獨立因素，並應用這三個因素建立了方程模型，再根據這個模型計算出惡變風險的閾值。超過研究者所設定的閾值截點，則惡變機率增大，需要積極處理；低於這個閾值，惡變機率減小，則可採用更保守一些的方案。但是這個理想的閾值判定卻可依照研究機構使用的目的不同，可以自行調整。比如，若想實現最大化篩選，那麼降低截點閾值，就可提高特異度；增加閾值，則可提高敏感度。因而外科醫生如果能在術前就權衡好風險的話，那麼對此模型的誤解率也會降低。這一分類方法，相較於之前文獻報道的方法，更為全面，但同樣存在局限性。研究中所分析的指標，只有兩級評分，僅用兩種「是與非」的法則過於籠統。事實上，聲帶白斑的形態和特點是非常多樣的，很忽略一些有重要影響的中間狀態。另外，研究者入選的標本量過少，對研究結論也會有一定的影響。更為重要的是，此研究僅給研究者們提供一個聲帶白斑的惡變預測風險模型，而具體的閾值也並不是確定的，同時也沒有將其與病理一一對應進行研究。
表22015年台灣作者聲帶白斑評分
基於此，我們通過多年的病例收集和分析整合，提出了聲帶白斑的外觀形態分型觀點，我們將聲帶白斑在喉鏡下的表現分為光滑平坦組、光滑肥厚組和粗糙組。光滑平坦型白斑病變表面光滑，界限明顯。光滑肥厚組，雖然病變也是均勻的，但它於周圍聲帶的粘膜表面有清晰的隆起界限清晰。粗糙病變則外觀不規則、不均勻，或呈粗糙病變外觀不規則、不均勻，或呈點狀、顆粒狀或疣狀。我們再根據治療方式的不同，分為兩組，一組為「觀察等待組」，即保守治療組；一組為「手術治療組」。保守治療組中光滑平坦、光滑肥厚和粗糙型白斑病變分別為81例、155例和13例。手術治療組分別為26例、253例和212例。
圖1.(a)和(b)：光滑平坦型聲帶白斑和保守治療後消失（紅色箭頭）；(c)和(d)：光滑肥厚型聲帶白斑和保守治療後好轉（紅色箭頭）；(e)和(f)：粗糙型聲帶白斑和保守治療後無效（紅色箭頭）；(g)和(h)：聲帶白斑經保守治療後加重（紅色箭頭）。
採用保守治療方法的光滑平坦型白斑患者81例，平均年齡為48.3±9.0歲，明顯低於光滑肥大和粗糙組，而後兩組間差別，也存在明顯差異，但在性別構成上沒有統計學差異。在保守治療組中，光滑平坦型病變有81例，其中63例白斑(77.8%)消失，好轉5例(6.2%)，無效7例(8.6%)，加重6例(7.4%)。155例光滑肥厚型患者中，96例(61.9%)病灶消失，9例(5.8%)好轉，13例粗糙型患者無一例痊癒或好轉。其中，光滑肥厚組有42例治療無效。光滑平坦型、光滑肥厚型和粗糙型白斑的非手術治療有效率差異有統計學意義。光滑平坦組有效率明顯高於其他組，而在光滑肥厚型聲帶白斑的治療有效率明顯高於粗糙型病例。
391例經手術治療的聲帶白斑患者，所有標本術後病理均證實為聲帶白斑，病變均為鱗狀細胞增生伴角化或癌變。26例光滑平坦型白斑均為無或輕度不典型增生病變。然而，在不典型增生和癌變中，光滑肥厚組和粗糙組均比光滑平坦組多見。平滑型增生病變中病理分級為輕、中、重度不典型增生的分別為72、38、43例，粗糙型聲帶白斑分別為15、11和186例，其中在74例病灶中發現了小區癌變。更重要的是，只有1例為非典型增生。粗糙型聲帶白斑的不典型增生和癌變比例均明顯高於光滑平坦型病變。26例光滑平坦型聲帶白斑患者，隨訪期間均無復發病例。其中光滑肥厚型白斑10例(10/147,6.8%)發生癌變，14例(14/147,9.5%)復發。三組間惡性轉化率及復發率差異有統計學意義(P=0.000)。最後，我們將不典型增生分為三類:非不典型增生、輕度或中度、重度或癌。然後採用Spearman秩相關分析方法對喉白斑的出現與不典型增生程度之間的關係進行分析計算，有統計學差異(P=0.000)，且相互關係密切(r=0.680)。
根據我們的研究結果，外觀為光滑平坦型的聲帶白斑病變，病理上絕大多數為無或輕度不典型增生，可以保守治療，無需手術；光滑肥厚型病變，病理上多為中度不典型增生，可根據患者意願，若願意手術，則也可手術，若不願意手術，則也可保守治療；粗糙肥厚型患者，病理上大多數為重度不典型增生，甚至癌變，建議及時手術治療。另外，我們的研究還表明，光滑平坦型白斑患者的平均年齡小於50歲，而光滑肥大型患者的平均年齡大於50歲，粗糙型患者約在60歲以上，三組間差異有統計學意義，揭示了病變的發展階段可能是從光滑平坦發展至光滑肥厚，再到粗糙，這一漸進的過程。也就是說，喉部白斑的早期病變可能為光滑平坦型，而中、晚期病變可能分別為光滑肥厚型和粗糙型，這一宏觀表現，在一定程度上符合其病理變化。
在我們之前，關於聲帶白斑的專門化分類的文獻很少，而更多的是與其不典型增生程度的分類有關。我們所提出的分類方法，優勢在於單一地從其外觀形態來進行分類，且是在硬性喉鏡白光照射下，這就使其在臨床上應用較為簡單、直觀和方便。另外，我們將最常見的3種聲帶白斑外觀形態，進行了大樣本的分析研究，並與其病理進行了相關性和一致性地統計分析，同時，對預後也做了詳細研究，具有重要的臨床參考價值。但外觀形態分型也有一定的主觀性，對於交界性白斑，有時很難保准分型的準確性。
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