【 論文 關鍵詞】非甾體解熱鎮痛藥； 發展 概況；特點；展望
【論文摘要】解熱鎮痛類藥物包括傳統的非甾體類抗炎藥(COX-1抑制劑)、非傳統的非甾體類抗炎藥(COX-2抑制劑和一氧化氮釋放型NSAIDs)。本文介紹了NSAIDs的發展狀況，各類型NSAIDs的作用機制和臨床特點。並指出在今後的一段時期內，研究COX-2選擇性抑制劑仍是主攻方向，而且開發NO-NSAIDs也會成為降低NSAIDs的不良反應，增加其療效的途徑之一。
解熱鎮痛藥是通過抑制COX,阻止花生四烯酸（AA）轉化為前列腺素（PGs）和血栓素（TXA2）,進而發揮抗炎、解熱、止痛及抗風濕作用的藥物[1]。NSAIDs類藥物療效確切、價格低廉，然而其嚴重的胃腸道不良反應限制了它們的應用。一個多世紀以來，對NSAIDs的研究致力於增強療效，減輕其副作用，並已取得了長足的進步。現將其發展狀況和各類型NSAIDs簡要介紹之。
1 傳統非甾體類抗炎藥
1898年德國拜耳公司合成了阿司匹林，標示著抗炎 治療 時代的開始。NSAIDs的作用機制主要是通過抑制COX，阻止AA轉化為PGs而發揮鎮痛、消炎和解熱作用。COX有兩個亞型，即COX-1和COX-2。COX-1在正常組織中表達，促進生理需要的PGs合成，在調節外周血管阻力，維持腎血流量，保護胃腸道粘膜及調節血小板聚集等方面起著重要的作用。COX-2主要在炎症細胞中表達，可被許多因子所誘導，對炎症中PGs的釋放起主導作用，促進了炎症反應和組織損傷。以阿司匹林為代表的傳統NSAIDs對COX的抑制沒有選擇性，所以長期服用後，在抑制炎症的同時使胃黏膜亦失去了PGs的保護，導致胃腸出血，甚至穿孔，或加重已存在的消化性潰瘍的症狀[2]。COX-2的發現為NSAIDs的研究開闢了一個新的方向，而開發COX-2選擇性抑制已成為20世紀90年代以來NSAIDs研究的熱點。
2 COX-2抑制劑
COX-2抑制劑於20世紀90年代開始上市,是一種選擇性抑制COX-2的藥物，尤其是COX-2特異性抑制劑在抑制致炎PGs合成的同時並不抑制生理性PGs的合成，因此理論上這類藥物用於抗炎治療時，很少或不會發生類似NSAIDs對胃腸道、血小板等典型不良反應。但在臨床應用中，人們發現，選擇性COX-2抑制劑的療效並非預期那樣樂觀，仍能引起延遲炎症及潰瘍的癒合、誘發腸炎等不良反應，甚至產生某些新的不良反應(如血栓形成)。
2.1 心血管系統不良反應：
2000年，羅非昔布胃腸道不良反應臨床研究發現，選擇性COX-2抑制劑可能比傳統NSAIDs更易引發心肌梗死。COX-1主要存在於血小板上，能將PG催化生成具有強烈收縮血管並引起血小板聚集的TXA2；COX-2主要存在於內皮細胞上，能催化PG生成擴張血管並能抑制血小板聚集的PGI2。這兩種產物的動態平衡共同調節著心血管系統。選擇性COX-2抑制劑可能只抑制COX-2，導致PGI2的合成減少和TXA2的相對增多，因而誘發心血管系統不良反應。
2.2 胃腸道不良反應：
臨床試驗表明，選擇性COX-2抑制劑導致潰瘍的延遲修復。目前認為，其原因在於大部分胃潰瘍患者存在幽門螺桿菌感染，而幽門螺桿菌感染可促進COX-2大量表達，催化生成大量保護胃粘膜、增加血流量、促進上皮增生和潰瘍癒合的PGE2及PGI2。因此，臨床上對已有潰瘍的患者使用選擇性COX-2抑制劑可延遲潰瘍癒合甚至加重其併發症。
2.3 對炎症反應的影響：
研究表明，在炎症早期即有COX-2的表達，選擇性COX-2抑制劑早期確有抗炎作用，但6 h後，COX-2表達幾乎停止，48h後雖可重新表達，但產生的不是致炎的PGE2，而是抗炎的PGD2，PGF和PGJ2。在致炎後6～48h繼續使用選擇性COX-2抑制劑會導致炎症反應的持續和炎症癒合的延遲。
3 NO供體修飾非甾體類抗炎藥
NO是內源性化合物，具有明顯的保護胃腸道黏膜，維持血管張力，抑制血小板、白細胞聚集，防止血栓形成和改善血液循環的作用, NO供體(即擁有釋放NO能力的分子或基團)與NSAID偶聯生成的NO供體非甾體類抗炎藥(NO-NSAID)具有降低NSAIDs的不良反應(如胃腸道及心血管不良反應)和增加NSAIDs療效(如抗血小板活性增加)的特點。隨著人們對NO-NSAID研究的逐漸深入，發現該類藥物除了具有在炎症治療方面副作用減輕的優點外，在癌症、阿爾茨海默病(AD)和糖尿病的治療中也有療效[3]。
【論文摘要】解熱鎮痛類藥物包括傳統的非甾體類抗炎藥(COX-1抑制劑)、非傳統的非甾體類抗炎藥(COX-2抑制劑和一氧化氮釋放型NSAIDs)。本文介紹了NSAIDs的發展狀況，各類型NSAIDs的作用機制和臨床特點。並指出在今後的一段時期內，研究COX-2選擇性抑制劑仍是主攻方向，而且開發NO-NSAIDs也會成為降低NSAIDs的不良反應，增加其療效的途徑之一。
解熱鎮痛藥是通過抑制COX,阻止花生四烯酸（AA）轉化為前列腺素（PGs）和血栓素（TXA2）,進而發揮抗炎、解熱、止痛及抗風濕作用的藥物[1]。NSAIDs類藥物療效確切、價格低廉，然而其嚴重的胃腸道不良反應限制了它們的應用。一個多世紀以來，對NSAIDs的研究致力於增強療效，減輕其副作用，並已取得了長足的進步。現將其發展狀況和各類型NSAIDs簡要介紹之。
1 傳統非甾體類抗炎藥
1898年德國拜耳公司合成了阿司匹林，標示著抗炎 治療 時代的開始。NSAIDs的作用機制主要是通過抑制COX，阻止AA轉化為PGs而發揮鎮痛、消炎和解熱作用。COX有兩個亞型，即COX-1和COX-2。COX-1在正常組織中表達，促進生理需要的PGs合成，在調節外周血管阻力，維持腎血流量，保護胃腸道粘膜及調節血小板聚集等方面起著重要的作用。COX-2主要在炎症細胞中表達，可被許多因子所誘導，對炎症中PGs的釋放起主導作用，促進了炎症反應和組織損傷。以阿司匹林為代表的傳統NSAIDs對COX的抑制沒有選擇性，所以長期服用後，在抑制炎症的同時使胃黏膜亦失去了PGs的保護，導致胃腸出血，甚至穿孔，或加重已存在的消化性潰瘍的症狀[2]。COX-2的發現為NSAIDs的研究開闢了一個新的方向，而開發COX-2選擇性抑制已成為20世紀90年代以來NSAIDs研究的熱點。
2 COX-2抑制劑
COX-2抑制劑於20世紀90年代開始上市,是一種選擇性抑制COX-2的藥物，尤其是COX-2特異性抑制劑在抑制致炎PGs合成的同時並不抑制生理性PGs的合成，因此理論上這類藥物用於抗炎治療時，很少或不會發生類似NSAIDs對胃腸道、血小板等典型不良反應。但在臨床應用中，人們發現，選擇性COX-2抑制劑的療效並非預期那樣樂觀，仍能引起延遲炎症及潰瘍的癒合、誘發腸炎等不良反應，甚至產生某些新的不良反應(如血栓形成)。
2.1 心血管系統不良反應：
2000年，羅非昔布胃腸道不良反應臨床研究發現，選擇性COX-2抑制劑可能比傳統NSAIDs更易引發心肌梗死。COX-1主要存在於血小板上，能將PG催化生成具有強烈收縮血管並引起血小板聚集的TXA2；COX-2主要存在於內皮細胞上，能催化PG生成擴張血管並能抑制血小板聚集的PGI2。這兩種產物的動態平衡共同調節著心血管系統。選擇性COX-2抑制劑可能只抑制COX-2，導致PGI2的合成減少和TXA2的相對增多，因而誘發心血管系統不良反應。
2.2 胃腸道不良反應：
臨床試驗表明，選擇性COX-2抑制劑導致潰瘍的延遲修復。目前認為，其原因在於大部分胃潰瘍患者存在幽門螺桿菌感染，而幽門螺桿菌感染可促進COX-2大量表達，催化生成大量保護胃粘膜、增加血流量、促進上皮增生和潰瘍癒合的PGE2及PGI2。因此，臨床上對已有潰瘍的患者使用選擇性COX-2抑制劑可延遲潰瘍癒合甚至加重其併發症。
2.3 對炎症反應的影響：
研究表明，在炎症早期即有COX-2的表達，選擇性COX-2抑制劑早期確有抗炎作用，但6 h後，COX-2表達幾乎停止，48h後雖可重新表達，但產生的不是致炎的PGE2，而是抗炎的PGD2，PGF和PGJ2。在致炎後6～48h繼續使用選擇性COX-2抑制劑會導致炎症反應的持續和炎症癒合的延遲。
3 NO供體修飾非甾體類抗炎藥
NO是內源性化合物，具有明顯的保護胃腸道黏膜，維持血管張力，抑制血小板、白細胞聚集，防止血栓形成和改善血液循環的作用, NO供體(即擁有釋放NO能力的分子或基團)與NSAID偶聯生成的NO供體非甾體類抗炎藥(NO-NSAID)具有降低NSAIDs的不良反應(如胃腸道及心血管不良反應)和增加NSAIDs療效(如抗血小板活性增加)的特點。隨著人們對NO-NSAID研究的逐漸深入，發現該類藥物除了具有在炎症治療方面副作用減輕的優點外，在癌症、阿爾茨海默病(AD)和糖尿病的治療中也有療效[3]。
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