【關鍵詞】 多指畸形譜系 基因分析 研究進展
多指（趾）並指（趾）症(syndactylyl)是先天性手足畸形之一。現對其譜系及基因分析研究進展作一綜述。
1 各類型多指譜系報道
多指畸形是常見疾病。有作者於1999年至2002年對衡陽7縣5區的病殘兒做了連續4年的疾病順位動態變化的研究，結果發現肢體畸形在2001年占第一位，1999年、2000年、2002年均占第二位，其中最多的是多指(趾)並指(趾)畸形［1］。王沙燕［2］報道一名男性，左手為拇指多指，小指中節多指，中、環、小指並指，右手拇指多關節，小指中節多指，中、環、小指並指，雙足趾未現異常，祖母、父親和兒子與先證者相似，其他家庭成員未見異常。張德峰等［3］報道先天性指（趾）畸形一家系3例，先證者男，10歲，雙手只有拇指、無名指、小指，右手無名指與小指並指，雙腳只有拇指，其餘四指並趾，染色體檢查正常，家系調查3代中有3人發病，分別是先證者和其外祖父、表妹，其外祖父左手食指和中指並指，其表妹左手無名指指尖裂指。徐建國等［4］報道一名9歲女性，手足均呈6指(趾)畸形，曾祖父為手足6指(趾)畸形患者，外祖母同胞4人均為手足6指(趾)畸形，母親同胞及表兄弟姐妹11人中有10人患此畸形，其同胞及表兄弟姐妹8人中有4人患此畸形，家族中19例手足6指(趾)畸形均呈對稱性，多指(趾)發生於小指(趾)的外側。另有一報道［5］，14歲男性，右手拇指多節畸形，大魚際肌萎縮，食指先天性關節攣縮畸形，呈屈曲、尺偏畸形，中指、環指並指畸形，左手拇指末節重複多指畸形，食指多指畸形並發育缺損，中指、環指並指畸形並屈曲、攣縮，患肢末梢血運、感覺正常，手指曲伸、對指、對掌受限，肌力弱。有作者調查了5個多指(趾)畸形的家系，在56人中有患者9人。多指畸形主要是在拇指(趾)或小指(趾)的掌指(趾)上生有一贅生指(趾)，也有發育不全者只有殘跡懸於皮膚蒂上［6］。有作者利用常規超聲對於多指行產前診斷，發現妊娠21周胎兒的雙手、雙足形態異常，在雙手小指外側似有另一指斜行向外，雙足趾端呈扇形，趾數疑為6枚［7］。另有報道［8］，行胎兒彩色超聲檢查顯示胎兒右手拇指外側查見長約1.0cm的條狀等回聲，無骨骼樣強回聲，產後經X線檢查證實為軟組織性多指，調查該家系4代21人中共8人患病，先證者的祖父、父親、二伯、姑媽、表哥、表妹及其女兒均有相同病史，其多指表現均為先天性右手拇指側多指畸形。金玉蜒報道［9］，於妊娠中晚期常規行B超檢查未發現異常，出生後發現嬰兒雙手小指外側均為一指向外生長，外生殖器發育畸形（性別分辨不清），右足外翻。
2 多指相關的基因診斷
多指(趾)並指(趾)症是最常見的先天性手足畸形之一，是不完全顯性的常染色體顯性遺傳性疾病，可獨立發生，又可作為綜合徵的一部分出現。1978年,Tcntamy和McKusick［10］按解剖方式將其分為5種類型，現已被廣泛採用。其中Ⅰ型(zygodactyly，SDl)、Ⅱ型(synpolydactyly，SPD)是最常見類型。目前所開展的關於人類多指(趾)畸形的分子生物學研究，主要是通過對典型家系進行連鎖分析，將候選基因定位於染色體的特定區帶以期進行更詳細的定位，進而克隆。非綜合徵型多指(趾)的遺傳方式多為常染色顯性遺傳［11］，也有報道為常染色體隱性遺傳［12］。從已經得到的一些研究結果來看，主要集中於2號染色體的HOX基因區，及7號染色體的一些區域。定位於2q31的HOXDl3基因的突變,可以導致並指多指畸形。現已確定的，如GLl3基因突變、位於2q3l的HOXDl3基因的突變可導致多指(趾)並(趾)畸形［13］，還有報道致多指(趾)畸形基因被分別定位於7q36［14］、q2l-q32t［15］和19p13.1-p13.2等區域。首先對多指(趾)畸形家系連鎖相關基因的定位及更細緻的研究，可以更多地了解它們的功能，有助於了解肢發育的確切機制，並最終揭開發育的奧秘。
2.1 HOXD基因 HOX基因是在胚胎髮育中占有相當重要地位的一個大基因家族，它在進化中非常保守，其蛋白產物的同源結構域不僅與高度的胺基酸一致性，而且功能上也相當保守。HOX基因至少由兩個區域組成，分別是3′180bp的同源盒（它編碼DNA結合基序同源結構域）和5′區的大段DNA序列（編碼與其它蛋白質分子相互作用的區域）。同源結構域功能的研究已經十分詳盡，但HOX蛋白N-端區域的功能還知之甚少。HOX基因編碼的同源異型域白是一類極為重要的反式調控因子，它對所有動體軸的特化至關重要。在三個美國的多指(趾)畸形家系［16］中發現了HOXD13的三核苷酸重複序列延長突變。在另兩個家系中［17］又發現了其他兩種形式的HOXD13的突變第一個為HOXD13基因第2外顯子內一個鹼基缺失，使正常278個胺基酸後面接上33個異常胺基酸，導致正常同源異型域區49個胺基酸的缺失。第二個為HOXD13基因第1外顯子內14個鹼基的缺失，使正常107個胺基酸後面接上115個異常的胺基酸，導致整個正常同源異型域區的缺失。國內也有結果證實家族多指畸形可由HOXD13基因的多聚丙氨酸鏈擴展突變引起［18］。有研究者對 中國 山東一個並多指(趾)，又稱Ⅱ型並指(趾)畸形大家系進行致病基因突變的鑑定，確定了HOXD13基因多聚丙氨酸鏈延展突變，並聯合HOXD13基因多聚丙氨酸鏈延展突變檢測和單體型分析，首次完成2例並多指(趾)胎兒的產前基因診斷［19］。而王沙燕採集一個常染色體顯性遺傳多指並指家系的外周血，應用聚合酶鏈反應(PCR)和直接測序(direct sequencing)技術，對該常染色體顯性遺傳多指並指家系成員中HOXD13基因的外顯子進行分析。結果證實了HOXD13基因不是該家系的致病基因［20］。
多指（趾）並指（趾）症(syndactylyl)是先天性手足畸形之一。現對其譜系及基因分析研究進展作一綜述。
1 各類型多指譜系報道
多指畸形是常見疾病。有作者於1999年至2002年對衡陽7縣5區的病殘兒做了連續4年的疾病順位動態變化的研究，結果發現肢體畸形在2001年占第一位，1999年、2000年、2002年均占第二位，其中最多的是多指(趾)並指(趾)畸形［1］。王沙燕［2］報道一名男性，左手為拇指多指，小指中節多指，中、環、小指並指，右手拇指多關節，小指中節多指，中、環、小指並指，雙足趾未現異常，祖母、父親和兒子與先證者相似，其他家庭成員未見異常。張德峰等［3］報道先天性指（趾）畸形一家系3例，先證者男，10歲，雙手只有拇指、無名指、小指，右手無名指與小指並指，雙腳只有拇指，其餘四指並趾，染色體檢查正常，家系調查3代中有3人發病，分別是先證者和其外祖父、表妹，其外祖父左手食指和中指並指，其表妹左手無名指指尖裂指。徐建國等［4］報道一名9歲女性，手足均呈6指(趾)畸形，曾祖父為手足6指(趾)畸形患者，外祖母同胞4人均為手足6指(趾)畸形，母親同胞及表兄弟姐妹11人中有10人患此畸形，其同胞及表兄弟姐妹8人中有4人患此畸形，家族中19例手足6指(趾)畸形均呈對稱性，多指(趾)發生於小指(趾)的外側。另有一報道［5］，14歲男性，右手拇指多節畸形，大魚際肌萎縮，食指先天性關節攣縮畸形，呈屈曲、尺偏畸形，中指、環指並指畸形，左手拇指末節重複多指畸形，食指多指畸形並發育缺損，中指、環指並指畸形並屈曲、攣縮，患肢末梢血運、感覺正常，手指曲伸、對指、對掌受限，肌力弱。有作者調查了5個多指(趾)畸形的家系，在56人中有患者9人。多指畸形主要是在拇指(趾)或小指(趾)的掌指(趾)上生有一贅生指(趾)，也有發育不全者只有殘跡懸於皮膚蒂上［6］。有作者利用常規超聲對於多指行產前診斷，發現妊娠21周胎兒的雙手、雙足形態異常，在雙手小指外側似有另一指斜行向外，雙足趾端呈扇形，趾數疑為6枚［7］。另有報道［8］，行胎兒彩色超聲檢查顯示胎兒右手拇指外側查見長約1.0cm的條狀等回聲，無骨骼樣強回聲，產後經X線檢查證實為軟組織性多指，調查該家系4代21人中共8人患病，先證者的祖父、父親、二伯、姑媽、表哥、表妹及其女兒均有相同病史，其多指表現均為先天性右手拇指側多指畸形。金玉蜒報道［9］，於妊娠中晚期常規行B超檢查未發現異常，出生後發現嬰兒雙手小指外側均為一指向外生長，外生殖器發育畸形（性別分辨不清），右足外翻。
2 多指相關的基因診斷
多指(趾)並指(趾)症是最常見的先天性手足畸形之一，是不完全顯性的常染色體顯性遺傳性疾病，可獨立發生，又可作為綜合徵的一部分出現。1978年,Tcntamy和McKusick［10］按解剖方式將其分為5種類型，現已被廣泛採用。其中Ⅰ型(zygodactyly，SDl)、Ⅱ型(synpolydactyly，SPD)是最常見類型。目前所開展的關於人類多指(趾)畸形的分子生物學研究，主要是通過對典型家系進行連鎖分析，將候選基因定位於染色體的特定區帶以期進行更詳細的定位，進而克隆。非綜合徵型多指(趾)的遺傳方式多為常染色顯性遺傳［11］，也有報道為常染色體隱性遺傳［12］。從已經得到的一些研究結果來看，主要集中於2號染色體的HOX基因區，及7號染色體的一些區域。定位於2q31的HOXDl3基因的突變,可以導致並指多指畸形。現已確定的，如GLl3基因突變、位於2q3l的HOXDl3基因的突變可導致多指(趾)並(趾)畸形［13］，還有報道致多指(趾)畸形基因被分別定位於7q36［14］、q2l-q32t［15］和19p13.1-p13.2等區域。首先對多指(趾)畸形家系連鎖相關基因的定位及更細緻的研究，可以更多地了解它們的功能，有助於了解肢發育的確切機制，並最終揭開發育的奧秘。
2.1 HOXD基因 HOX基因是在胚胎髮育中占有相當重要地位的一個大基因家族，它在進化中非常保守，其蛋白產物的同源結構域不僅與高度的胺基酸一致性，而且功能上也相當保守。HOX基因至少由兩個區域組成，分別是3′180bp的同源盒（它編碼DNA結合基序同源結構域）和5′區的大段DNA序列（編碼與其它蛋白質分子相互作用的區域）。同源結構域功能的研究已經十分詳盡，但HOX蛋白N-端區域的功能還知之甚少。HOX基因編碼的同源異型域白是一類極為重要的反式調控因子，它對所有動體軸的特化至關重要。在三個美國的多指(趾)畸形家系［16］中發現了HOXD13的三核苷酸重複序列延長突變。在另兩個家系中［17］又發現了其他兩種形式的HOXD13的突變第一個為HOXD13基因第2外顯子內一個鹼基缺失，使正常278個胺基酸後面接上33個異常胺基酸，導致正常同源異型域區49個胺基酸的缺失。第二個為HOXD13基因第1外顯子內14個鹼基的缺失，使正常107個胺基酸後面接上115個異常的胺基酸，導致整個正常同源異型域區的缺失。國內也有結果證實家族多指畸形可由HOXD13基因的多聚丙氨酸鏈擴展突變引起［18］。有研究者對 中國 山東一個並多指(趾)，又稱Ⅱ型並指(趾)畸形大家系進行致病基因突變的鑑定，確定了HOXD13基因多聚丙氨酸鏈延展突變，並聯合HOXD13基因多聚丙氨酸鏈延展突變檢測和單體型分析，首次完成2例並多指(趾)胎兒的產前基因診斷［19］。而王沙燕採集一個常染色體顯性遺傳多指並指家系的外周血，應用聚合酶鏈反應(PCR)和直接測序(direct sequencing)技術，對該常染色體顯性遺傳多指並指家系成員中HOXD13基因的外顯子進行分析。結果證實了HOXD13基因不是該家系的致病基因［20］。
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