【關鍵詞】中藥；,,,心肌肥大；,,,實驗 研究
摘要:心肌肥大是慢性心力衰竭的重要病理特徵，嚴重危害患者健康、降低生活質量。近年來中藥防治心肌肥大受到極大的關注，現搜集國內近10年中藥防治心肌肥大的實驗研究報道，綜述中藥防治心肌肥大的實驗研究進展。為中藥防治心肌肥大提供有益的 參考 。
關鍵詞：中藥； 心肌肥大； 實驗研究
The Advance on the Experimental Studies of Myocardial Hypertrophy Treated by Materia Medica
Abstract:Myocardial hypertrophy is an important pathological character of congestive heart failure. Myocardial hypertrophy badly harms the patients' health and lowers thEir life quality. Recently, the material medical' s effects on myocardial hypertrophy have obtained great attention. The paper collected 10 year's literatures about the experimental studies of myocardial hypertrophy prevented and treated by materia medica in China to summarize the advance on this field and provide instructive reference.
Key words:Materia medical; Myocardial hypertrophy; Experimental study
心肌肥大是以心肌細胞體積增加、蛋白質含量增多及細胞間質增生為主要特徵的，是心臟對長期負荷過重及神經內分泌的過度激活的一種慢性代償性反應，是慢性心力衰竭的重要病理特徵；心力衰竭是一種複雜的臨床綜合徵，主要表現為呼吸困難、容易疲勞和體液瀦留。心力衰竭一旦發生，通常就會不斷 發展 ，心臟的結構和功能會不斷地惡化，儘管這種發展常常是隱性的［1］。心肌肥大即使在早期也是一種有害的反應［2］。有較高的發病率和病死率［3~5］。神經激素系統的激活最初是心力衰竭的一種代償適應性機制，目的是恢復心排血量［6］。但神經系統的持續激活可引起心臟和血管內靶器官的繼發性損害，加速不利的心肌重塑過程，使心功能不斷惡化［7~10］。神經激素系統 目前 研究最多的是交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統。其他系統，包括旁分泌的內皮素/NO系統、細胞免疫系統（各種細胞因子，特別是腫瘤壞死因子-α）、血管加壓素和心房鈉尿肽等的持續激活，在心力衰竭的病理生理過程中也可能起重要作用。神經激素系統的激活的種種作用可能受控於那些調節心肌細胞生長和死亡（包括凋亡）的基因通道的改變［1］。目前用來解釋心力衰竭之所以進行性發展的假說主要是「神經激素模型」，即各種神經激素機制的長期持續激活，直接損害心臟和血管中的靶器官，導致心功能不斷惡化。
慢性心力衰竭患者長期藥物 治療 的基本方案由ACE抑制劑、β-受體阻製劑、利尿劑和洋地黃四類藥組成［1］。而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑作為治療心力衰竭的二線藥物的地位也已經確立［11］。其他的抗心衰藥物還在評價之中。
心肌肥大及其引起的心力衰竭可伴有血流動力學的改變，人們發現心衰患者伴有心排血量的降低和周圍血管的過度收縮，因此，20世紀70年代末期，曾強調用正性肌力藥物和血管擴張劑來增強心肌收縮力和降低心臟的前後負荷，從而提高心排血量［12］，然而，這些治療措施雖然可以暫時減輕患者的症狀，卻不能阻止心肌肥大及心力衰竭的進展，也不能延長中、重度心衰患者的壽命［12，13］，我國早期科研工作者也隨之走了彎路，在防治心肌肥大、心衰的中藥研究中著力於發掘具有強心苷類正性肌力作用的藥物和有效成分，但隨著近年局部與循環內分泌因素可能較血流動力學因素對心衰的惡化起更大作用 理論 的形成，不少中藥研究者開始注意研究具有抑制神經激素過度激活作用的中藥及活性成分；因此具有增強心肌收縮力等血流動力學作用已經不能作為其可防治心肌肥大的基本的、重要的證據。現將近10年來國內報道的中藥治療心肌肥大的實驗研究綜述如下。
1 心臟指數及心臟組織學
心肌肥大可引起心臟重量的增加，同時心肌間質成纖維細胞增生促使膠原過度合成［14］，從而造成心室結構改變、心肌僵硬度增加及順應性下降。對心臟指數及心臟組織學的 影響 是考察藥物是否具有防治心肌肥大作用的主要依據。已經有報道證明某些中藥或中藥單體具有降低心肌肥大動物心臟指數及膠原含量的作用。
丹參可以使自發性高血壓大鼠的左心室重量指數（LVMI）、心肌細胞的直徑、面積、心肌組織膠原體積比例（CVF）、血管周圍膠原面積和管腔面積比例（PVCA）顯著降低［15］，顯著降低左室Ⅰ、Ⅲ型膠原［16］；丹參素能抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ)引起的離體培養心肌細胞總蛋白含量及直徑的增加，對AngⅡ引起的心臟成纖維細胞的增殖也有抑制作用，其效果與AngⅡ受體1阻滯劑氯沙坦相似［17］。黃芪可降低大鼠心肌梗塞後非梗塞區左室心肌Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白的比值［18］；能使冠狀動脈結紮所致左室重構兔的左室重量和全心重量降低，室間隔厚度降低，使薄的梗塞區增厚［19，20］；而黃芪注射液可降低左心室重量指數（左心室重量/體重）；有減小左心室心肌細胞橫切面積和降低左心室肌總蛋白含量的作用趨勢，但與模型組比較無顯著性差異［21］。槲皮素明顯降低主動脈縮窄所致心肌肥厚大鼠心臟和左心室重量［22］；粉防己鹼能明顯降低三種高血壓模型（自發性高血壓型、高腎素型、低腎素型）所形成的心肌血管重塑的心臟、血管重量及膠原含量［23］；能明顯降低腎血管性高血壓致左心室肥厚大鼠的心肌膠原含量［24］；白花前胡提取液能劑量相關性降低腹主動脈縮窄所致的心肌肥大大鼠的心臟係數［25］；燈盞花能減輕自發性高血壓大鼠左心室肥厚程度，明顯改善心肌細胞肥大、變性，降低膠原容積分數（CVF）［26］改善心肌細胞超微結構［27］；川芎嗪能明顯減輕腹主動脈縮窄所致的大鼠心肌纖維化程度，顯著減輕心肌血管周圍纖維化（PVCA），明顯降低心肌膠原容積分數（CVF）［28］，還能有效地抑制體外培養成纖維細胞的膠原合成和增殖，並能對抗去甲腎上腺素對成纖維細胞的膠原合成與細胞增殖的刺激作用［29］，川芎嗪還能抑制AngⅡ引起的培養心肌細胞總蛋白含量及直徑的增加，對AngⅡ引起的心臟纖維細胞的增殖也有抑制作用，其效果與AngⅡ受體1阻滯劑氯沙坦相似［30］。知母能拮抗異丙腎上腺素致心肌肥大小鼠的心重指數［31］，還可改善腎性高血壓大鼠的心室重構［32］。三七總皂苷能顯著降低腹主動脈縮窄所致心肌肥大大鼠的全心重量（HW）、左心室重量（LVW）、左心室重量指數（LVMI）、心肌細胞直徑（MD）［33］。西紅花酸能顯著降低腹主動脈縮窄所致的心肌肥大大鼠的心肌組織膠原的含量［34］。水杉總黃酮劑量依賴性地減輕容量超負荷所致的心肌肥大大鼠的心臟重量［35］；蕎麥花總黃酮或蕎麥葉總黃酮能明顯減輕異丙腎上腺素所致心肌肥厚大鼠的心臟重量，縮短心肌纖維直徑［36，37］；黃連素能明顯降低L-甲狀腺素（L-Thy）所誘發的心肌肥厚大鼠的心肌肥厚指數［38］；牛磺酸能抑制擴張型心肌病大鼠心室內徑增大、游離壁變薄、左心室收縮功能下降；抑制心肌細胞肥大、間質纖維的增生［39］，能顯著降低腎性高血壓大鼠左心室重量指數、心肌膠原含量、心肌纖維直徑［40］；並能能明顯抑制體外培養心肌成纖維細胞的增殖及膠原的合成，Ⅰ/Ⅲ型膠原比值明顯下降［41］。刺五加葉皂苷能明顯降低左心室容積（LVV）、左心室長軸（LVLA）長度、左心室短軸（LVSA）長度、左心室絕對重量（LVAW）、左心室相對重量（LVRW）［42］。前胡香豆素活性組分可明顯降低腎血管性高血壓左心室肥厚大鼠的心肌膠原含量［43］。鈎藤能降低自發性高血壓大鼠左室重/體重（LVW/BW），使心肌超微結構基本恢復正常［44］，苦參鹼能抑制醛固酮（Ald）誘導的纖維化離體大鼠心肌成纖維細胞的增殖，使G0-G1期細胞數量增加，S期、G2-M1期明顯減少［45］，還有劑量依賴性地抑制AngⅡ誘導的離體心肌成纖維細胞的增殖，可使心肌成纖維細胞的S期細胞百分率下降，G0/G1期百分率上升［46］；同時苦參鹼可濃度依賴性抑制AngⅡ所誘導的新生大鼠心肌膠原的合成［47］。
2 醛固酮拮抗和血管緊張素拮抗作用
神經激素系統的激活最初是心肌肥大、心力衰竭時的一種代償機制，目的是恢復心排血量［48］。但是神經激素系統的持續激活可引起心臟和血管內靶器官的繼發性損害，加速不利的心肌肥大過程，使心功能不斷惡化［12］。目前對腎素―血管緊張素―醛固酮系統的研究最多。心肌肥大、心衰使心臟工作能力下降並引起腎素―血管緊張素―醛固酮系統激活［49］，引起或加重心臟結構的改變和心肌功能的進行性惡化。
丹參能降低異丙腎上腺素皮下注射致心肌肥厚小鼠心臟、腎臟中的血管緊張素轉化酶的含量，從而降低血管緊張Ⅱ的生成［50］，能顯著降低自發性高血壓大鼠左心室醛固酮（ALD）含量［16］。黃芪能使冠狀動脈結紮所致左室重構兔的心肌AngⅡ含量明顯下降［20］。水杉總黃酮可降低容量超負荷所致的心肌肥大大鼠的心室肌AngⅡ活性［51］。蕎麥花總黃酮或蕎麥葉總黃酮能明顯降低異丙腎上腺素所致心肌肥厚大鼠的AngⅡ的升高［36，37］。牛磺酸能顯著降低腎性高血壓大鼠血漿及心肌AngⅡ、Ald含量［40］。刺五加葉皂苷能明顯降低急性心肌梗塞致心室重構大鼠心肌血管緊張素（AngⅡ）含量［42］。
除神經激素系統之外，其他系統，包括內皮素/NO系統、細胞免疫系統（各種細胞因子，特別是腫瘤壞死因子α）/血管加壓素和心房利鈉肽等的持續激活，在心肌肥大、心力衰竭的病理生理過程中也可能起重要作用。有研究認為丹參可使自發性高血壓大鼠（SHR）左室心肌腫瘤壞死因子α（TNF-α）下調；還能降低異丙腎上腺素皮下注射致心肌肥厚小鼠血清中的NO含量顯著增高［50］。
3 心肌肥大的細胞凋亡及相關蛋白、基因表達
心肌肥大時心肌細胞凋亡增加，而心肌細胞的凋亡可引起心肌細胞的喪失和功能的惡化［52，53］。心肌肥大時某些蛋白、基因的表達增強或降低，通過阻斷凋亡或調控心肌肥大相關蛋白、基因的表達是治療心肌肥大的有效途徑。
丹參酮ⅡA能顯著降低雄性自發性高血壓大鼠心肌醛固酮合成相關基因CYP11B1及CYP11B2的mRNA的表達水平［54］；丹參能降低自發性高血壓大鼠（SHR）心肌細胞凋亡指數，顯著增加BCL-2蛋白陽性表達指數，心肌細胞凋亡指數與BCL-2蛋白陽性表達指數呈明顯的負相關性［55］。丹參酮ⅡA能抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導培養的乳鼠心肌細胞的凋亡率［56］，抑制心肌細胞原癌基因c-fos mRNA的表達，其效果與AngⅡ受體阻滯劑纈沙坦相似［57］。川芎嗪不能逆轉腹主動脈縮窄所致心肌肥大大鼠心肌凋亡，但有減緩心肌凋亡發生的趨勢，從而具有一定心臟保護作用［58］。水杉總黃酮可抑制心室肌RNA和蛋白質合成，並抑制心室c-fos蛋白表達［35］。牛磺酸能抑制擴張型心肌病大鼠左心室肌組織轉化生長因子-β1（TGF-β1）表達水平［39］。鈎藤能使自發性高血壓大鼠左室心肌組織原癌基因c-fos表達明顯降低［44］。苦參鹼能降低Ⅰ型膠原和TGF-β1基因mRNA表達；提高MMP13基因mRNA表達，而發揮有效的抗心肌纖維化作用［47］。
4 血流動力學
雖然血流動力學已不作為心肌肥大的藥物研究的主要考察指標，但仍然具有一定的有益啟示，畢竟心肌肥大、心衰具有血流動力學的改變。以下中藥是在證明了其具有降低心肌肥大動物心臟指數、膠原含量的同時又具有的對血流動力學的影響。
丹參對自發性高血壓左室肥厚大鼠的收縮壓沒有明顯影響［15］，但可改善血液流變學指標［59］，黃芪可明顯升高大鼠心肌梗塞後+dp/dtmax及-dtmax水平［19］，黃芪注射液無顯著降低動物血壓的作用；但可增強心衰動物的心臟收縮功能，使收縮速度加快、收縮時間縮短，對心臟舒張功能無明顯改善［21］；粉防己鹼明顯改善心臟血流動力學，特別改善心舒張功能［23］；在工作心臟研究中發現其能改善肥厚心室的收縮（主動脈壓AP，左室收縮壓LVSP，左心室內壓最大上升速率+dp/dtmax）舒張（左心室內壓最大下降速率-dp/dtmax，左室舒張末期壓LVEDP，等容舒張心室內壓下降時間常數T值）性能，尤以舒張性能改善明顯，並恢復心輸出量（CO）和冠脈流量（CF）［60］。白花前胡提取液能劑量相關性降低腹主動脈縮窄所致的心肌肥大大鼠的血壓［25］；牛磺酸能抑制擴張型心肌病大鼠左心室收縮功能的下降［39］。刺五加葉皂苷能明顯升高急性心肌梗塞心室重構大鼠左心室內壓最大上升和下降速率（±dp/dtmax）及其校正值（±dp/dtmax/LVSP），降低左心室舒張末壓（LVEDP），但對心率（HR）、左心室收縮壓（LVSP）、平均動脈壓（MAP）均無明顯影響［42］。前胡香豆素活性組分可升高腎血管性高血壓左心室肥厚大鼠左心室內壓最大上升和下降速率（±dp/dtmax），降低左心室舒張末壓（LVEDP），左室壓力容積曲線均向右下移位；可見前胡香豆素組分可改善左心室肥厚大鼠心臟舒張功能，提高心肌順應性［43］。鈎藤能使自發性高血壓大鼠尾動脈血壓（SBP）明顯降低［44］。
5 討論
心臟長期負荷過重及神經內分泌的過度激活是引起心肌肥大的主要原因。長期心肌肥大最終將導致慢性心力衰竭。而慢性心力衰竭的發病率、病死率以及伴隨而來的致殘、致死危險性也正在不斷增高［7，61，62］；慢性心力衰竭目前的長期藥物治療的基本方案由利尿劑、洋地黃、ACE抑制劑和β-受體阻製劑四類藥組成［63］，但這些藥物都有較多的不良反應。相比之下，中藥在這4個方面的研究明顯不足。中藥及其有效成分治療心肌肥大因其較低的副作用正日益受到世人的關注，但國內至今為止還未開出具有自主智慧財產權的抗心肌肥大、治療心衰的Ⅰ類中藥新藥。本文收集了過去近10年間中藥及中藥單體治療心肌肥大的動物實驗研究，其考察的指標主要涉及以下方面：心臟形態學參數、心肌細胞的微觀形態、血流動力學、神經內分泌因子、心肌細胞凋亡及心肌肥大相關蛋白、基因表達等。但我們注意到，過去10年報道的具有治療心肌肥大的中藥及單體並不多，研究的廣度及深度有待加強，對治療的心肌肥大機制的研究並不深入，現在心肌肥大模型較多，主要有以下模型：結紮冠狀動脈導致的心肌肥厚模型、壓力超負荷性左室肥大模型、容量超負荷性心肌肥厚模型、腎性高血壓致心肌肥厚模型、兒茶酚胺誘導的心肌肥大模型、持續抑制一氧化氮合酶誘導心肌肥大模型、野百合鹼誘導的右心室肥厚、慢性低氧誘導的右心室肥厚［64］，某些神經內分泌激素（如血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內皮素）誘導的離體心肌細胞的肥大等。目前的研究所採用的模型以壓力超負荷性左室肥厚模型居多，其他模型較少。另外中藥的配伍常能產生協同作用，對於不同機制的具有防治心肌肥大、心衰的中藥或中藥單體的配伍的抗心肌肥大的 規律 及機制的研究幾乎沒有，使我們的研究少了中醫特色。中醫藥是一個寶庫，防治心肌肥大的中藥等待我們去發掘，對中藥治療心肌肥大的實驗還有待深入、全面，特別是要加強對中藥治療心肌肥大作用機理的研究及配伍規律的研究，以獲得中藥治療心肌肥大全面的、規律性的認識。
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摘要:心肌肥大是慢性心力衰竭的重要病理特徵，嚴重危害患者健康、降低生活質量。近年來中藥防治心肌肥大受到極大的關注，現搜集國內近10年中藥防治心肌肥大的實驗研究報道，綜述中藥防治心肌肥大的實驗研究進展。為中藥防治心肌肥大提供有益的 參考 。
關鍵詞：中藥； 心肌肥大； 實驗研究
The Advance on the Experimental Studies of Myocardial Hypertrophy Treated by Materia Medica
Abstract:Myocardial hypertrophy is an important pathological character of congestive heart failure. Myocardial hypertrophy badly harms the patients' health and lowers thEir life quality. Recently, the material medical' s effects on myocardial hypertrophy have obtained great attention. The paper collected 10 year's literatures about the experimental studies of myocardial hypertrophy prevented and treated by materia medica in China to summarize the advance on this field and provide instructive reference.
Key words:Materia medical; Myocardial hypertrophy; Experimental study
心肌肥大是以心肌細胞體積增加、蛋白質含量增多及細胞間質增生為主要特徵的，是心臟對長期負荷過重及神經內分泌的過度激活的一種慢性代償性反應，是慢性心力衰竭的重要病理特徵；心力衰竭是一種複雜的臨床綜合徵，主要表現為呼吸困難、容易疲勞和體液瀦留。心力衰竭一旦發生，通常就會不斷 發展 ，心臟的結構和功能會不斷地惡化，儘管這種發展常常是隱性的［1］。心肌肥大即使在早期也是一種有害的反應［2］。有較高的發病率和病死率［3~5］。神經激素系統的激活最初是心力衰竭的一種代償適應性機制，目的是恢復心排血量［6］。但神經系統的持續激活可引起心臟和血管內靶器官的繼發性損害，加速不利的心肌重塑過程，使心功能不斷惡化［7~10］。神經激素系統 目前 研究最多的是交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統。其他系統，包括旁分泌的內皮素/NO系統、細胞免疫系統（各種細胞因子，特別是腫瘤壞死因子-α）、血管加壓素和心房鈉尿肽等的持續激活，在心力衰竭的病理生理過程中也可能起重要作用。神經激素系統的激活的種種作用可能受控於那些調節心肌細胞生長和死亡（包括凋亡）的基因通道的改變［1］。目前用來解釋心力衰竭之所以進行性發展的假說主要是「神經激素模型」，即各種神經激素機制的長期持續激活，直接損害心臟和血管中的靶器官，導致心功能不斷惡化。
慢性心力衰竭患者長期藥物 治療 的基本方案由ACE抑制劑、β-受體阻製劑、利尿劑和洋地黃四類藥組成［1］。而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑作為治療心力衰竭的二線藥物的地位也已經確立［11］。其他的抗心衰藥物還在評價之中。
心肌肥大及其引起的心力衰竭可伴有血流動力學的改變，人們發現心衰患者伴有心排血量的降低和周圍血管的過度收縮，因此，20世紀70年代末期，曾強調用正性肌力藥物和血管擴張劑來增強心肌收縮力和降低心臟的前後負荷，從而提高心排血量［12］，然而，這些治療措施雖然可以暫時減輕患者的症狀，卻不能阻止心肌肥大及心力衰竭的進展，也不能延長中、重度心衰患者的壽命［12，13］，我國早期科研工作者也隨之走了彎路，在防治心肌肥大、心衰的中藥研究中著力於發掘具有強心苷類正性肌力作用的藥物和有效成分，但隨著近年局部與循環內分泌因素可能較血流動力學因素對心衰的惡化起更大作用 理論 的形成，不少中藥研究者開始注意研究具有抑制神經激素過度激活作用的中藥及活性成分；因此具有增強心肌收縮力等血流動力學作用已經不能作為其可防治心肌肥大的基本的、重要的證據。現將近10年來國內報道的中藥治療心肌肥大的實驗研究綜述如下。
1 心臟指數及心臟組織學
心肌肥大可引起心臟重量的增加，同時心肌間質成纖維細胞增生促使膠原過度合成［14］，從而造成心室結構改變、心肌僵硬度增加及順應性下降。對心臟指數及心臟組織學的 影響 是考察藥物是否具有防治心肌肥大作用的主要依據。已經有報道證明某些中藥或中藥單體具有降低心肌肥大動物心臟指數及膠原含量的作用。
丹參可以使自發性高血壓大鼠的左心室重量指數（LVMI）、心肌細胞的直徑、面積、心肌組織膠原體積比例（CVF）、血管周圍膠原面積和管腔面積比例（PVCA）顯著降低［15］，顯著降低左室Ⅰ、Ⅲ型膠原［16］；丹參素能抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ)引起的離體培養心肌細胞總蛋白含量及直徑的增加，對AngⅡ引起的心臟成纖維細胞的增殖也有抑制作用，其效果與AngⅡ受體1阻滯劑氯沙坦相似［17］。黃芪可降低大鼠心肌梗塞後非梗塞區左室心肌Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白的比值［18］；能使冠狀動脈結紮所致左室重構兔的左室重量和全心重量降低，室間隔厚度降低，使薄的梗塞區增厚［19，20］；而黃芪注射液可降低左心室重量指數（左心室重量/體重）；有減小左心室心肌細胞橫切面積和降低左心室肌總蛋白含量的作用趨勢，但與模型組比較無顯著性差異［21］。槲皮素明顯降低主動脈縮窄所致心肌肥厚大鼠心臟和左心室重量［22］；粉防己鹼能明顯降低三種高血壓模型（自發性高血壓型、高腎素型、低腎素型）所形成的心肌血管重塑的心臟、血管重量及膠原含量［23］；能明顯降低腎血管性高血壓致左心室肥厚大鼠的心肌膠原含量［24］；白花前胡提取液能劑量相關性降低腹主動脈縮窄所致的心肌肥大大鼠的心臟係數［25］；燈盞花能減輕自發性高血壓大鼠左心室肥厚程度，明顯改善心肌細胞肥大、變性，降低膠原容積分數（CVF）［26］改善心肌細胞超微結構［27］；川芎嗪能明顯減輕腹主動脈縮窄所致的大鼠心肌纖維化程度，顯著減輕心肌血管周圍纖維化（PVCA），明顯降低心肌膠原容積分數（CVF）［28］，還能有效地抑制體外培養成纖維細胞的膠原合成和增殖，並能對抗去甲腎上腺素對成纖維細胞的膠原合成與細胞增殖的刺激作用［29］，川芎嗪還能抑制AngⅡ引起的培養心肌細胞總蛋白含量及直徑的增加，對AngⅡ引起的心臟纖維細胞的增殖也有抑制作用，其效果與AngⅡ受體1阻滯劑氯沙坦相似［30］。知母能拮抗異丙腎上腺素致心肌肥大小鼠的心重指數［31］，還可改善腎性高血壓大鼠的心室重構［32］。三七總皂苷能顯著降低腹主動脈縮窄所致心肌肥大大鼠的全心重量（HW）、左心室重量（LVW）、左心室重量指數（LVMI）、心肌細胞直徑（MD）［33］。西紅花酸能顯著降低腹主動脈縮窄所致的心肌肥大大鼠的心肌組織膠原的含量［34］。水杉總黃酮劑量依賴性地減輕容量超負荷所致的心肌肥大大鼠的心臟重量［35］；蕎麥花總黃酮或蕎麥葉總黃酮能明顯減輕異丙腎上腺素所致心肌肥厚大鼠的心臟重量，縮短心肌纖維直徑［36，37］；黃連素能明顯降低L-甲狀腺素（L-Thy）所誘發的心肌肥厚大鼠的心肌肥厚指數［38］；牛磺酸能抑制擴張型心肌病大鼠心室內徑增大、游離壁變薄、左心室收縮功能下降；抑制心肌細胞肥大、間質纖維的增生［39］，能顯著降低腎性高血壓大鼠左心室重量指數、心肌膠原含量、心肌纖維直徑［40］；並能能明顯抑制體外培養心肌成纖維細胞的增殖及膠原的合成，Ⅰ/Ⅲ型膠原比值明顯下降［41］。刺五加葉皂苷能明顯降低左心室容積（LVV）、左心室長軸（LVLA）長度、左心室短軸（LVSA）長度、左心室絕對重量（LVAW）、左心室相對重量（LVRW）［42］。前胡香豆素活性組分可明顯降低腎血管性高血壓左心室肥厚大鼠的心肌膠原含量［43］。鈎藤能降低自發性高血壓大鼠左室重/體重（LVW/BW），使心肌超微結構基本恢復正常［44］，苦參鹼能抑制醛固酮（Ald）誘導的纖維化離體大鼠心肌成纖維細胞的增殖，使G0-G1期細胞數量增加，S期、G2-M1期明顯減少［45］，還有劑量依賴性地抑制AngⅡ誘導的離體心肌成纖維細胞的增殖，可使心肌成纖維細胞的S期細胞百分率下降，G0/G1期百分率上升［46］；同時苦參鹼可濃度依賴性抑制AngⅡ所誘導的新生大鼠心肌膠原的合成［47］。
2 醛固酮拮抗和血管緊張素拮抗作用
神經激素系統的激活最初是心肌肥大、心力衰竭時的一種代償機制，目的是恢復心排血量［48］。但是神經激素系統的持續激活可引起心臟和血管內靶器官的繼發性損害，加速不利的心肌肥大過程，使心功能不斷惡化［12］。目前對腎素―血管緊張素―醛固酮系統的研究最多。心肌肥大、心衰使心臟工作能力下降並引起腎素―血管緊張素―醛固酮系統激活［49］，引起或加重心臟結構的改變和心肌功能的進行性惡化。
丹參能降低異丙腎上腺素皮下注射致心肌肥厚小鼠心臟、腎臟中的血管緊張素轉化酶的含量，從而降低血管緊張Ⅱ的生成［50］，能顯著降低自發性高血壓大鼠左心室醛固酮（ALD）含量［16］。黃芪能使冠狀動脈結紮所致左室重構兔的心肌AngⅡ含量明顯下降［20］。水杉總黃酮可降低容量超負荷所致的心肌肥大大鼠的心室肌AngⅡ活性［51］。蕎麥花總黃酮或蕎麥葉總黃酮能明顯降低異丙腎上腺素所致心肌肥厚大鼠的AngⅡ的升高［36，37］。牛磺酸能顯著降低腎性高血壓大鼠血漿及心肌AngⅡ、Ald含量［40］。刺五加葉皂苷能明顯降低急性心肌梗塞致心室重構大鼠心肌血管緊張素（AngⅡ）含量［42］。
除神經激素系統之外，其他系統，包括內皮素/NO系統、細胞免疫系統（各種細胞因子，特別是腫瘤壞死因子α）/血管加壓素和心房利鈉肽等的持續激活，在心肌肥大、心力衰竭的病理生理過程中也可能起重要作用。有研究認為丹參可使自發性高血壓大鼠（SHR）左室心肌腫瘤壞死因子α（TNF-α）下調；還能降低異丙腎上腺素皮下注射致心肌肥厚小鼠血清中的NO含量顯著增高［50］。
3 心肌肥大的細胞凋亡及相關蛋白、基因表達
心肌肥大時心肌細胞凋亡增加，而心肌細胞的凋亡可引起心肌細胞的喪失和功能的惡化［52，53］。心肌肥大時某些蛋白、基因的表達增強或降低，通過阻斷凋亡或調控心肌肥大相關蛋白、基因的表達是治療心肌肥大的有效途徑。
丹參酮ⅡA能顯著降低雄性自發性高血壓大鼠心肌醛固酮合成相關基因CYP11B1及CYP11B2的mRNA的表達水平［54］；丹參能降低自發性高血壓大鼠（SHR）心肌細胞凋亡指數，顯著增加BCL-2蛋白陽性表達指數，心肌細胞凋亡指數與BCL-2蛋白陽性表達指數呈明顯的負相關性［55］。丹參酮ⅡA能抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導培養的乳鼠心肌細胞的凋亡率［56］，抑制心肌細胞原癌基因c-fos mRNA的表達，其效果與AngⅡ受體阻滯劑纈沙坦相似［57］。川芎嗪不能逆轉腹主動脈縮窄所致心肌肥大大鼠心肌凋亡，但有減緩心肌凋亡發生的趨勢，從而具有一定心臟保護作用［58］。水杉總黃酮可抑制心室肌RNA和蛋白質合成，並抑制心室c-fos蛋白表達［35］。牛磺酸能抑制擴張型心肌病大鼠左心室肌組織轉化生長因子-β1（TGF-β1）表達水平［39］。鈎藤能使自發性高血壓大鼠左室心肌組織原癌基因c-fos表達明顯降低［44］。苦參鹼能降低Ⅰ型膠原和TGF-β1基因mRNA表達；提高MMP13基因mRNA表達，而發揮有效的抗心肌纖維化作用［47］。
4 血流動力學
雖然血流動力學已不作為心肌肥大的藥物研究的主要考察指標，但仍然具有一定的有益啟示，畢竟心肌肥大、心衰具有血流動力學的改變。以下中藥是在證明了其具有降低心肌肥大動物心臟指數、膠原含量的同時又具有的對血流動力學的影響。
丹參對自發性高血壓左室肥厚大鼠的收縮壓沒有明顯影響［15］，但可改善血液流變學指標［59］，黃芪可明顯升高大鼠心肌梗塞後+dp/dtmax及-dtmax水平［19］，黃芪注射液無顯著降低動物血壓的作用；但可增強心衰動物的心臟收縮功能，使收縮速度加快、收縮時間縮短，對心臟舒張功能無明顯改善［21］；粉防己鹼明顯改善心臟血流動力學，特別改善心舒張功能［23］；在工作心臟研究中發現其能改善肥厚心室的收縮（主動脈壓AP，左室收縮壓LVSP，左心室內壓最大上升速率+dp/dtmax）舒張（左心室內壓最大下降速率-dp/dtmax，左室舒張末期壓LVEDP，等容舒張心室內壓下降時間常數T值）性能，尤以舒張性能改善明顯，並恢復心輸出量（CO）和冠脈流量（CF）［60］。白花前胡提取液能劑量相關性降低腹主動脈縮窄所致的心肌肥大大鼠的血壓［25］；牛磺酸能抑制擴張型心肌病大鼠左心室收縮功能的下降［39］。刺五加葉皂苷能明顯升高急性心肌梗塞心室重構大鼠左心室內壓最大上升和下降速率（±dp/dtmax）及其校正值（±dp/dtmax/LVSP），降低左心室舒張末壓（LVEDP），但對心率（HR）、左心室收縮壓（LVSP）、平均動脈壓（MAP）均無明顯影響［42］。前胡香豆素活性組分可升高腎血管性高血壓左心室肥厚大鼠左心室內壓最大上升和下降速率（±dp/dtmax），降低左心室舒張末壓（LVEDP），左室壓力容積曲線均向右下移位；可見前胡香豆素組分可改善左心室肥厚大鼠心臟舒張功能，提高心肌順應性［43］。鈎藤能使自發性高血壓大鼠尾動脈血壓（SBP）明顯降低［44］。
5 討論
心臟長期負荷過重及神經內分泌的過度激活是引起心肌肥大的主要原因。長期心肌肥大最終將導致慢性心力衰竭。而慢性心力衰竭的發病率、病死率以及伴隨而來的致殘、致死危險性也正在不斷增高［7，61，62］；慢性心力衰竭目前的長期藥物治療的基本方案由利尿劑、洋地黃、ACE抑制劑和β-受體阻製劑四類藥組成［63］，但這些藥物都有較多的不良反應。相比之下，中藥在這4個方面的研究明顯不足。中藥及其有效成分治療心肌肥大因其較低的副作用正日益受到世人的關注，但國內至今為止還未開出具有自主智慧財產權的抗心肌肥大、治療心衰的Ⅰ類中藥新藥。本文收集了過去近10年間中藥及中藥單體治療心肌肥大的動物實驗研究，其考察的指標主要涉及以下方面：心臟形態學參數、心肌細胞的微觀形態、血流動力學、神經內分泌因子、心肌細胞凋亡及心肌肥大相關蛋白、基因表達等。但我們注意到，過去10年報道的具有治療心肌肥大的中藥及單體並不多，研究的廣度及深度有待加強，對治療的心肌肥大機制的研究並不深入，現在心肌肥大模型較多，主要有以下模型：結紮冠狀動脈導致的心肌肥厚模型、壓力超負荷性左室肥大模型、容量超負荷性心肌肥厚模型、腎性高血壓致心肌肥厚模型、兒茶酚胺誘導的心肌肥大模型、持續抑制一氧化氮合酶誘導心肌肥大模型、野百合鹼誘導的右心室肥厚、慢性低氧誘導的右心室肥厚［64］，某些神經內分泌激素（如血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內皮素）誘導的離體心肌細胞的肥大等。目前的研究所採用的模型以壓力超負荷性左室肥厚模型居多，其他模型較少。另外中藥的配伍常能產生協同作用，對於不同機制的具有防治心肌肥大、心衰的中藥或中藥單體的配伍的抗心肌肥大的 規律 及機制的研究幾乎沒有，使我們的研究少了中醫特色。中醫藥是一個寶庫，防治心肌肥大的中藥等待我們去發掘，對中藥治療心肌肥大的實驗還有待深入、全面，特別是要加強對中藥治療心肌肥大作用機理的研究及配伍規律的研究，以獲得中藥治療心肌肥大全面的、規律性的認識。
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