摘要：犬心力衰竭是指心臟不能泵出足夠血液以滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態及臨床綜合徵。參芪益心方由黃芪、人參、桂枝、丹參等組成，具有益氣溫陽、活血利水的功效，可用於治療心力衰竭。筆者從參芪益心方治療心力衰竭的藥效研究、作用機制以及治療犬心力衰竭的研究現狀等方面進行綜述，為參芪益心方在犬心力衰竭的臨床應用提供參考。
關鍵詞：心力衰竭；參芪益心方；犬；臨床應用
心力衰竭又稱充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF），是由各種原因引起心肌的收縮功能或舒張功能下降，心臟排血量減少，不能滿足機體正常新陳代謝的一種以血液循環功能障礙為主的臨床綜合徵，為多種心血管疾病的共同結局[1]。近些年來隨著我國寵物老齡化和肥胖寵物的增多，犬CHF的發病率逐漸升高，嚴重影響犬的生命健康。根據臨床表現和發病特點，犬CHF屬於「咳喘」「水腫」「痰飲」等範疇。中醫認為心力衰竭的發病機制為各種致病因素使心氣、血、陰、陽失調，臟腑功能受損，導致水濕、瘀血和痰飲等病理產物的堆積而發病。犬CHF根據病因可分為六種：氣血郁滯、心氣虛、心陽虛、腎陽虛、氣虛和陰虛、陽氣崩潰[2]。其中，心氣虛為CHF發病的病理基礎。《素問•痿論》曰：「心主身之血脈」，心氣是推動和維持血液正常運行的原動力。《靈樞•經脈》云：「手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流」，表明心氣不足可導致血液循環不暢。目前，臨床常用治療犬心衰的藥物有強心苷類、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類和利尿劑等。近些年來，出現了越來越多中藥治療CHF的研究。目前有關治療犬CHF的中藥包括中藥復方和中藥有效成分。中藥復方包括參脈注射液、參附強心膠囊、參芪益心顆粒、復心康口服液、人參強心滴丸和心樂寧濃縮液。中藥有效成分包括川芎嗪、人參皂苷Rg2和淫羊藿苷[3]。參芪益心方由黃芪、人參、桂枝、丹參、白朮、茯苓、淫羊藿、益母草、仙鶴草、葶藶子、甘草組成，具有益氣溫陽和活血利水的功效，可用於治療心力衰竭。藥理學研究表明參芪益心方可改善CHF患者的血流動力學指標和心臟相關的血液學指標以及降低的CHF患者的胰島素抵抗，改善CHF患者的心功能，其作用機制包括抑制心肌細胞凋亡、影響心肌能量代謝、抑制心室重構和減少炎性細胞因子的產生。筆者等從參芪益心方治療心力衰竭的作用效果、作用機制以及治療犬心力衰竭的研究現狀等方面進行綜述，並分析和探討參芪益心方在犬心力衰竭治療上的應用前景，以期為參芪益心方在犬心力衰竭的臨床應用提供一定的參考。
1參芪益心方治療心力衰竭的藥效研究
1.1對血流動力學的影響
CHF是由於心臟輸出的血液不能滿足全身組織代謝所致，故血流動力學的改善為評價藥物作用效果的可靠指標。馬曉斌等[4]發現參芪益心方可降低主動脈逆轉法致大鼠CHF模型的後負荷，表現為動脈血壓、左室壓峰值（LVSP）、左室末期舒張壓（LVEDP）和左室壓最大上升速率（dp/dtmax）降低。朴春浩[5]發現參芪益心方作用於阿黴素致CHF大鼠模型，模型大鼠左室收縮末期內徑（LVDs）和左室舒張末期內徑（LVDd）明顯降低，縮短分數（LVFS）和左室射血分數（LVEF）明顯升高，表明心臟的收縮功能得以改善。劉靜濤等[6]研究發現參芪益心方可改善阿黴素所致CHF模型大鼠的心臟收縮功能。臨床研究也表明，參芪益心方可改善CHF患者的血流動力學，改善心功能。車啟富等[7]研究表明，常規治療聯合參芪益心方治療後，舒張早期和晚期充盈速度比值（E/A）、左室短軸縮短率和LVFS等心功能指標明顯優於常規治療組。研究[8]發現參芪益心方可改善EF正常的慢性CHF患者的左心室的收縮功能，表現為增加E/A、LVEF、左室短軸縮短率、高峰射血率和縮短高峰射血時間。
1.2對血液學指標的影響
血清NT-proBNP水平可間接反映心臟舒張末期容量負荷和心功能情況。鄒國良等[9]發現參芪益心方可降低多柔比星所致CHF大鼠模型的血清NT-proBNP的含量，對治療CHF有效。有研究[4，10]表明參芪益心方可降低慢性CHF大鼠模型的血漿血管緊張素Ⅱ的含量，改善心功能。1.3對胰島素抵抗的影響研究表明胰島素抵抗與CHF的嚴重程度有關。隨心功能下降，胰島素水平進行性升高，胰島素敏感性指數降低[11]，故降低胰島素抵抗可作為評估藥物治療CHF效果的指標。劉莉等[12]以阿奇黴素致CHF大鼠為模型，通過觀察大鼠的空腹血糖和血清胰島素含量，計算血清胰島素敏感指數，發現參芪益心方可降低CHF大鼠的空腹血糖和血清胰島素含量，提高胰島素敏感指數，改善胰島素抵抗，是治療CHF的有效藥物。倪保平[13]以60例LVEF降低的CHF男性患者為研究對象，發現參芪益心方可改善LVEF降低的心衰患者的胰島素抵抗，改善患者的心功能。
2參芪益心方治療心力衰竭的作用機制
2.1抑制細胞凋亡
心肌細胞凋亡在CHF發生髮展中的作用日益受到重視，被視為CHF患者心功能惡化的關鍵因素，所以抑制心肌細胞凋亡已成為CHF治療的新靶點[14]。研究表明，參芪益心方治療CHF的機制之一就是抑制心肌細胞的凋亡。金娟等[15]以阿黴素致慢性CHF大鼠為模型，研究參芪益心方對心肌細胞凋亡指數及心肌組織Bax蛋白、Bcl-2蛋白表達的影響，發現參芪益心方可通過調控凋亡基因來抑制心肌細胞凋亡。金娟等[16]還發現參芪益心方可通過影響心衰大鼠的Caspase家族蛋白，下調心肌組織中的Caspase-3、Caspase-9mRNA及蛋白的含量來抑制心肌細胞凋亡從而改善CHF大鼠的心功能。劉靜濤等[6]研究發現參芪益心方可通過抑制心肌細胞凋亡來改善阿黴素致CHF大鼠的心功能，其抑制心肌細胞凋亡的機制為促進CHF大鼠的miRNA133a表達上調，並引起Caspase-9表達下調和Bcl-2表達上調。
2.2影響心肌能量代謝
心力衰竭時，糖類和脂肪等物質代謝紊亂會引起心肌細胞能量代謝途徑改變，最終導致心臟的結構和功能異常[17]。因此，研究藥物對心肌細胞能量代謝的影響對治療CHF具有重要意義。劉莉等[18]發現參芪益心方可降低空腹血糖和游離脂肪酸水平，增加ATP含量，抑制慢性CHF大鼠的心肌代謝重構。朴春浩[5]也發現參芪益心方可降低CHF大鼠血漿游離脂肪酸濃度，改善心肌能量代謝。胡鳴旭[19]以甲腎上腺素誘導的大鼠H9C2心肌細胞為心衰模型，研究發現參芪益心方對心衰細胞具有保護作用，能有效調節受損心肌細胞的能量代謝，其機制為通過抑制PPARα的表達抑制脂肪酸代謝，使受損細胞以葡萄糖氧化為主要能量來源，在耗氧相同的情況下高效合成ATP，維持心肌細胞代謝需要；還能夠有效保護心肌細胞線粒體，調節受損心肌細胞能量代謝途徑。鄒國良等[20]研究發現參芪益心方可通過提高CHF大鼠心肌細胞線粒體內ATP、磷酸肌酸的含量，下調解耦聯蛋白2的表達，影響阿黴素誘導CHF大鼠模型的心肌能量代謝來改善心功能。
2.3抑制心室重構
心室重構是CHF的進展和併發症的核心。心肌重構的嚴重程度與CHF病人的預後不良有關。相反，在CHF治療期間心室重構指數的改善與存活時間密切相關[21]。研究表明，參芪益心方可通過抑制心肌重構來改善心功能。金娟等[10]通過觀察參芪益心方作用於慢性CHF大鼠模型後的心肌組織形態學及超微結構變化，以及測定血漿中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的含量，發現參芪益心方可抑制心室重構，改善心肌功能，其可能的機制為降低血漿AngⅡ的水平或阻斷交感神經的活性。鄒國良和仲維莉[9]通過觀察CHF大鼠心肌Masson染色結果和血清NT-proBNP的變化情況，發現參芪益心方可能通過減輕心肌纖維化，改善CHF大鼠心室重塑功能來改善心功能。
2.4減少炎性細胞因子
炎性細胞因子通過對心臟和外周循環的有害效應促進了CHF的疾病進展，其中包括TNF-α、IL-1β等[22]。TNF-α不但可引起心肌負性變力，還可以導致心肌重構。故減少TNF-α等炎性細胞因子的表達是治療CHF的一個方向。金娟等[10]發現參芪益心方可降低慢性CHF大鼠血漿TNF-α水平，減少炎症因子對心肌的損害，改善CHF大鼠的心功能。
3參芪益心方治療犬心力衰竭的研究現狀
目前，關於參芪益心方治療犬的CHF的研究或臨床應用較少。胡星星等[23]通過給實驗犬注射戊巴比妥鈉複製犬CHF模型，以人參生脈飲和地高辛片為陽性對照藥，研究參芪益心方對犬實驗性CHF的影響。研究發現參芪益心方可影響急性CHF實驗犬的一些血流動力學指標，升高LVSP、dp/dtmax，左室心肌收縮力增強，加強心臟收縮功能，縮短心室開始收縮的起點至左心室內壓變化速率最大值的間隔時間，降低LVEDP，改善心臟舒張功能，增加CO，提高心臟泵血功能，表明參芪益心方對犬CHF的治療有效。4展望綜上所述，參芪益心方在人醫臨床上應用較為廣泛，且參芪益心方治療CHF機制的研究也取得了一定的進展。目前關於參芪益心方治療犬CHF的研究或臨床應用較少，需要進一步推進相關研究，可能參芪益心方可作為治療犬CHF的有價值的補充或替代藥物。
作者：鍾小紅 周曉翠 范開 王帥玉 單位：中國農業大學動物醫學院
關鍵詞：心力衰竭；參芪益心方；犬；臨床應用
心力衰竭又稱充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF），是由各種原因引起心肌的收縮功能或舒張功能下降，心臟排血量減少，不能滿足機體正常新陳代謝的一種以血液循環功能障礙為主的臨床綜合徵，為多種心血管疾病的共同結局[1]。近些年來隨著我國寵物老齡化和肥胖寵物的增多，犬CHF的發病率逐漸升高，嚴重影響犬的生命健康。根據臨床表現和發病特點，犬CHF屬於「咳喘」「水腫」「痰飲」等範疇。中醫認為心力衰竭的發病機制為各種致病因素使心氣、血、陰、陽失調，臟腑功能受損，導致水濕、瘀血和痰飲等病理產物的堆積而發病。犬CHF根據病因可分為六種：氣血郁滯、心氣虛、心陽虛、腎陽虛、氣虛和陰虛、陽氣崩潰[2]。其中，心氣虛為CHF發病的病理基礎。《素問•痿論》曰：「心主身之血脈」，心氣是推動和維持血液正常運行的原動力。《靈樞•經脈》云：「手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流」，表明心氣不足可導致血液循環不暢。目前，臨床常用治療犬心衰的藥物有強心苷類、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類和利尿劑等。近些年來，出現了越來越多中藥治療CHF的研究。目前有關治療犬CHF的中藥包括中藥復方和中藥有效成分。中藥復方包括參脈注射液、參附強心膠囊、參芪益心顆粒、復心康口服液、人參強心滴丸和心樂寧濃縮液。中藥有效成分包括川芎嗪、人參皂苷Rg2和淫羊藿苷[3]。參芪益心方由黃芪、人參、桂枝、丹參、白朮、茯苓、淫羊藿、益母草、仙鶴草、葶藶子、甘草組成，具有益氣溫陽和活血利水的功效，可用於治療心力衰竭。藥理學研究表明參芪益心方可改善CHF患者的血流動力學指標和心臟相關的血液學指標以及降低的CHF患者的胰島素抵抗，改善CHF患者的心功能，其作用機制包括抑制心肌細胞凋亡、影響心肌能量代謝、抑制心室重構和減少炎性細胞因子的產生。筆者等從參芪益心方治療心力衰竭的作用效果、作用機制以及治療犬心力衰竭的研究現狀等方面進行綜述，並分析和探討參芪益心方在犬心力衰竭治療上的應用前景，以期為參芪益心方在犬心力衰竭的臨床應用提供一定的參考。
1參芪益心方治療心力衰竭的藥效研究
1.1對血流動力學的影響
CHF是由於心臟輸出的血液不能滿足全身組織代謝所致，故血流動力學的改善為評價藥物作用效果的可靠指標。馬曉斌等[4]發現參芪益心方可降低主動脈逆轉法致大鼠CHF模型的後負荷，表現為動脈血壓、左室壓峰值（LVSP）、左室末期舒張壓（LVEDP）和左室壓最大上升速率（dp/dtmax）降低。朴春浩[5]發現參芪益心方作用於阿黴素致CHF大鼠模型，模型大鼠左室收縮末期內徑（LVDs）和左室舒張末期內徑（LVDd）明顯降低，縮短分數（LVFS）和左室射血分數（LVEF）明顯升高，表明心臟的收縮功能得以改善。劉靜濤等[6]研究發現參芪益心方可改善阿黴素所致CHF模型大鼠的心臟收縮功能。臨床研究也表明，參芪益心方可改善CHF患者的血流動力學，改善心功能。車啟富等[7]研究表明，常規治療聯合參芪益心方治療後，舒張早期和晚期充盈速度比值（E/A）、左室短軸縮短率和LVFS等心功能指標明顯優於常規治療組。研究[8]發現參芪益心方可改善EF正常的慢性CHF患者的左心室的收縮功能，表現為增加E/A、LVEF、左室短軸縮短率、高峰射血率和縮短高峰射血時間。
1.2對血液學指標的影響
血清NT-proBNP水平可間接反映心臟舒張末期容量負荷和心功能情況。鄒國良等[9]發現參芪益心方可降低多柔比星所致CHF大鼠模型的血清NT-proBNP的含量，對治療CHF有效。有研究[4，10]表明參芪益心方可降低慢性CHF大鼠模型的血漿血管緊張素Ⅱ的含量，改善心功能。1.3對胰島素抵抗的影響研究表明胰島素抵抗與CHF的嚴重程度有關。隨心功能下降，胰島素水平進行性升高，胰島素敏感性指數降低[11]，故降低胰島素抵抗可作為評估藥物治療CHF效果的指標。劉莉等[12]以阿奇黴素致CHF大鼠為模型，通過觀察大鼠的空腹血糖和血清胰島素含量，計算血清胰島素敏感指數，發現參芪益心方可降低CHF大鼠的空腹血糖和血清胰島素含量，提高胰島素敏感指數，改善胰島素抵抗，是治療CHF的有效藥物。倪保平[13]以60例LVEF降低的CHF男性患者為研究對象，發現參芪益心方可改善LVEF降低的心衰患者的胰島素抵抗，改善患者的心功能。
2參芪益心方治療心力衰竭的作用機制
2.1抑制細胞凋亡
心肌細胞凋亡在CHF發生髮展中的作用日益受到重視，被視為CHF患者心功能惡化的關鍵因素，所以抑制心肌細胞凋亡已成為CHF治療的新靶點[14]。研究表明，參芪益心方治療CHF的機制之一就是抑制心肌細胞的凋亡。金娟等[15]以阿黴素致慢性CHF大鼠為模型，研究參芪益心方對心肌細胞凋亡指數及心肌組織Bax蛋白、Bcl-2蛋白表達的影響，發現參芪益心方可通過調控凋亡基因來抑制心肌細胞凋亡。金娟等[16]還發現參芪益心方可通過影響心衰大鼠的Caspase家族蛋白，下調心肌組織中的Caspase-3、Caspase-9mRNA及蛋白的含量來抑制心肌細胞凋亡從而改善CHF大鼠的心功能。劉靜濤等[6]研究發現參芪益心方可通過抑制心肌細胞凋亡來改善阿黴素致CHF大鼠的心功能，其抑制心肌細胞凋亡的機制為促進CHF大鼠的miRNA133a表達上調，並引起Caspase-9表達下調和Bcl-2表達上調。
2.2影響心肌能量代謝
心力衰竭時，糖類和脂肪等物質代謝紊亂會引起心肌細胞能量代謝途徑改變，最終導致心臟的結構和功能異常[17]。因此，研究藥物對心肌細胞能量代謝的影響對治療CHF具有重要意義。劉莉等[18]發現參芪益心方可降低空腹血糖和游離脂肪酸水平，增加ATP含量，抑制慢性CHF大鼠的心肌代謝重構。朴春浩[5]也發現參芪益心方可降低CHF大鼠血漿游離脂肪酸濃度，改善心肌能量代謝。胡鳴旭[19]以甲腎上腺素誘導的大鼠H9C2心肌細胞為心衰模型，研究發現參芪益心方對心衰細胞具有保護作用，能有效調節受損心肌細胞的能量代謝，其機制為通過抑制PPARα的表達抑制脂肪酸代謝，使受損細胞以葡萄糖氧化為主要能量來源，在耗氧相同的情況下高效合成ATP，維持心肌細胞代謝需要；還能夠有效保護心肌細胞線粒體，調節受損心肌細胞能量代謝途徑。鄒國良等[20]研究發現參芪益心方可通過提高CHF大鼠心肌細胞線粒體內ATP、磷酸肌酸的含量，下調解耦聯蛋白2的表達，影響阿黴素誘導CHF大鼠模型的心肌能量代謝來改善心功能。
2.3抑制心室重構
心室重構是CHF的進展和併發症的核心。心肌重構的嚴重程度與CHF病人的預後不良有關。相反，在CHF治療期間心室重構指數的改善與存活時間密切相關[21]。研究表明，參芪益心方可通過抑制心肌重構來改善心功能。金娟等[10]通過觀察參芪益心方作用於慢性CHF大鼠模型後的心肌組織形態學及超微結構變化，以及測定血漿中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的含量，發現參芪益心方可抑制心室重構，改善心肌功能，其可能的機制為降低血漿AngⅡ的水平或阻斷交感神經的活性。鄒國良和仲維莉[9]通過觀察CHF大鼠心肌Masson染色結果和血清NT-proBNP的變化情況，發現參芪益心方可能通過減輕心肌纖維化，改善CHF大鼠心室重塑功能來改善心功能。
2.4減少炎性細胞因子
炎性細胞因子通過對心臟和外周循環的有害效應促進了CHF的疾病進展，其中包括TNF-α、IL-1β等[22]。TNF-α不但可引起心肌負性變力，還可以導致心肌重構。故減少TNF-α等炎性細胞因子的表達是治療CHF的一個方向。金娟等[10]發現參芪益心方可降低慢性CHF大鼠血漿TNF-α水平，減少炎症因子對心肌的損害，改善CHF大鼠的心功能。
3參芪益心方治療犬心力衰竭的研究現狀
目前，關於參芪益心方治療犬的CHF的研究或臨床應用較少。胡星星等[23]通過給實驗犬注射戊巴比妥鈉複製犬CHF模型，以人參生脈飲和地高辛片為陽性對照藥，研究參芪益心方對犬實驗性CHF的影響。研究發現參芪益心方可影響急性CHF實驗犬的一些血流動力學指標，升高LVSP、dp/dtmax，左室心肌收縮力增強，加強心臟收縮功能，縮短心室開始收縮的起點至左心室內壓變化速率最大值的間隔時間，降低LVEDP，改善心臟舒張功能，增加CO，提高心臟泵血功能，表明參芪益心方對犬CHF的治療有效。4展望綜上所述，參芪益心方在人醫臨床上應用較為廣泛，且參芪益心方治療CHF機制的研究也取得了一定的進展。目前關於參芪益心方治療犬CHF的研究或臨床應用較少，需要進一步推進相關研究，可能參芪益心方可作為治療犬CHF的有價值的補充或替代藥物。
作者：鍾小紅 周曉翠 范開 王帥玉 單位：中國農業大學動物醫學院
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