第七節頭頸部惡性腫瘤的化學藥物治療
Section 7 Head and Neck Cancer Chemotherapy北京301醫院口腔科席慶
頭頸部惡性腫瘤是指顱底到鎖骨上、頸椎前這一解剖範圍內的所有惡性腫瘤，這些腫瘤可以來源於耳鼻咽喉、口腔、涎腺、頭面部軟組織、頸部軟組織和甲狀腺等部位，一般不包括顱內、頸椎及眼內的腫瘤。頭頸部的惡性腫瘤大部分為鱗癌。
1.頭頸腫瘤的發病情況
根據國際流行病學研究機構提供的資料，我國近年頭頸部腫瘤的年發病率為15.22/10萬，占全身惡性腫瘤的4.45%（男性為2.51/10萬，女性為1.92/10萬）。按部位，頭頸腫瘤的發病依次為喉（32.1%）、甲狀腺（19.6%）、口腔（16.1%）、鼻咽（14.9%）、鼻腔副鼻竇（6.6%）、大涎腺（4.2%）、口腔（3.3%）、眼（1.52%）、下咽（1.5%）。在性別上，除甲狀腺腫瘤女性（14.2%）明顯多於男性（5.40%）外，其餘以男性居多。
因生活環境不同及致病因素的不同，我國各地頭頸部腫瘤的發病情況也不同。譬如鼻咽癌在兩廣地區發病較高，而甲狀腺腫瘤以沿海和內陸缺碘地區發病較高。
2.致病因素
頭頸部腫瘤的病因和生活環境及個體的飲食習慣、嗜好密切相關的，如甲狀腺腫瘤在沿海和內陸缺碘地區發病率較高，這可能與飲食中碘的含量有關。另外，甲狀腺腫瘤女性患者居多，有研究表明與女性激素有關；喉部腫瘤的發生與吸煙和空氣污染有關；而口腔腫瘤的發病與不良飲食、口腔衛生有關。所以，改變不良嗜好、飲食習慣，有些腫瘤是可以預防的。
3.頭頸腫瘤的化療
70％～80％的頭頸部腫瘤患者診斷時為晚期或局部晚期。近20年來，部分早期腫瘤患者的療效明顯提高，使用標準手術及放射治療是有可能治癒的，而晚期患者的長期無瘤生存率及總生存率則較差，約50%～60%的患者在2年內局部復發，20%～30%的患者發生轉移。對於晚期或復發患者，化療仍是主要的治療手段。為了改善治療效果，對局部晚期頭頸腫瘤採用綜合治療，即手術和（或）放療與化療相結合的治療。有效的方案包括在最終局部治療之前施行的術前輔助（誘導）化療，或者化療與放療同時進行（放化療）。
如何在綜合治療中增加化療，使之效果最佳，仍然是爭議的焦點和臨床研究的課題。一些Meta分析評價了在頭頸腫瘤治療中化療的臨床優勢，提示同期放化療的效果優於誘導化療繼以局部治療。但是，採用鉑類與5-氟尿嘧啶的化療方案組的數據分析支持誘導化療的作用。最大並且最詳細的Meta分析來自於頭頸腫瘤化療Meta分析（Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer，MACH-NC）協作組，其評價了63個臨床試驗、超過10000例患者的資料。該分析顯示，同期放化療組的絕對5年生存益處（survival benefit）為8%，而誘導化療的5年生存益處僅為2%。此分析最近又增加了24個研究組的數據，絕大部分為放化療研究，患者總數超過16000人，分析結果證實：增加化療可以將5年生存率提高5%，並且仍然明顯支持採用同期放化療，其5年生存率可提高8%。
然而這些分析並未考慮患者對化療的反應，誘導化療對提高生存率的作用有限，可部分歸結為採用了療效欠佳的化療方案。另外，誘導方案較為複雜，且放療和手術的時機掌握較放化療方案更加重要。聯合應用順鉑+5-氟尿嘧啶（PF）方案已在頭頸腫瘤治療中被確定為標準誘導方案。在MACH-NC Meta分析中，對化療類型的總體評價顯示PF方案的總體死亡風險降低16%。在僅包括PF誘導方案的分析中，其5年絕對生存益處為5%，這尚且低估了手術干預時機不當或方案中包括卡鉑所造成的影響。
目前在局部晚期頭頸腫瘤患者的綜合治療中，誘導化療或同時放化療已成為常規治療的一部分。PF方案仍然是標準的誘導化療方案，儘管最近評價PF誘導方案中增加泰素的研究結果可能會改變這一標準。另外，包括誘導化療和放化療的序貫治療（sequential treatment），可能會進一步改善局部晚期頭頸腫瘤患者化療的臨床效果。序貫治療的方法目前正在數個大型的隨機試驗中接受評估。
3.1誘導化療（neoajunctive chemotherapy）
PF方案（順鉑，第1天100mg/m2；第1～5天5-氟尿嘧啶1000mg/m2持續輸注）已經成為局部晚期頭頸腫瘤患者的標準誘導化療方案，其總有效率為60%～90%，50%患者可達完全緩解（complete response，CR）。在喉和下咽中、晚期腫瘤患者，PF誘導化療方案已經有效地替代手術，使很大比例的患者的器官得以保存而生存率未受影響。在更晚期或不可切除的頭頸腫瘤治療中，應用PF誘導化療可提高長期生存率。
已完成的2項大型隨機試驗顯示：PF誘導化療有利於器官保存。第1項試驗為退伍軍人事務部喉癌研究組（Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group）開展的Ⅲ期隨機試驗，初治晚期喉癌患者，隨機接受PF誘導化療合併放療或手術合併放療。在化療組，64%的患者的喉得以保存，並且較少發生遠處轉移。2組的總生存率相似，提示化療可以有效用於器官保存而不會降低總生存率。
第2項試驗是歐洲腫瘤研究及治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）實施的Ⅲ期隨機試驗，比較了在可手術處理的梨狀隱窩癌治療中，PF誘導化療聯合放療方案與常規手術合併放療方案的優缺點。誘導化療組中，42%的患者可獲得喉保存；另外，化療與降低遠處轉移率密切相關，但2組總生存率無顯著差別。
更近的一項研究在可手術治療的中期喉癌中，比較了誘導化療、同期放化療和單獨放療的效果。其中喉保存率在同期放化療組中最高，其次是誘導化療，繼而是單獨放療；但是，3組的總生存率相似。放化療組的局部腫瘤控制較好，涉及化療的2組，遠處轉移控制及總無瘤生存率優於單獨放療組。
在更晚期或不可切除的腫瘤治療中，PF誘導化療與長期生存益處關係密切。在義大利研究組（Gruppo Di Studio Sui Tumoridella Test aedel Colla）開展的Ⅲ期試驗中，晚期頭頸鱗癌患者隨機接受PF誘導化療，繼以局部治療或者僅實施局部治療。可手術切除的腫瘤，化療後遠處轉移率較低，但兩者的總生存率無顯著差別；但對於不可手術切除的腫瘤患者，誘導化療除可提高總生存率外，還可改善病灶的局部和遠處轉移控制。經長期隨訪，接受化療的不可手術切除的患者，5年總生存率為21%，10年生存率為16%；而未接受化療的患者，其5年和10年生存率分別為8%和6%（P=0.04）。
法國研究組（Grouped』 Etudedes Tumorsdela Teteetdu Cou，GETTEC）開展的Ⅲ期隨機試驗證實：PF誘導化療對於可切除和不可切除的腫瘤患者，均具有生存益處。晚期口咽癌患者接受PF誘導化療及後續局部治療後，其總中位生存時間為5.1月，而未接受化療的患者則僅為3.1月（P=0.03）。上述現代研究清楚地顯示：PF誘導化療相當有助於局部晚期頭頸腫瘤的治療，但目前仍需繼續努力改進，尤其是在提高長期生存率方面。紫杉類藥物對頭頸鱗癌有效，幾項II期研究也指出，在PF誘導化療方案中增加泰素，可提高化療效果。最近一項Ⅲ期隨機試驗比較了聯合與不聯合泰素的PF誘導化療方案，預初結果提示：聯合泰素可明顯提高局部晚期頭頸腫瘤的臨床治療效果和生存率。
幾項Ⅱ期研究確定了泰素帝單藥治療晚期或復發頭頸腫瘤的臨床有效性和安全性，總有效率為21%～42%，可預測的3～4級中性粒細胞減少是最常見的毒副反應。在治療局部晚期頭頸腫瘤患者時，PF誘導方案增加泰素帝的總有效率較高(71%～100%)，長期生存率也令人鼓舞(見表1)。
DanaFarber癌症研究所開展了4項Ⅱ期系列研究，評價在PF化療方案中增加泰素帝的效果。這些試驗部分建立在研究所自身聯合應用順鉑、5-氟尿嘧啶和甲醯四氫葉酸誘導化療方案治療頭頸腫瘤的基礎上。其系列研究均取得較高的顯效率（42%～61%）和總有效率（93%～100%），3年總生存率為62%～78%，但高劑量試驗需要生長因子支持治療。常見毒性包括4級中性粒細胞減少、黏膜炎、疲勞、噁心和嘔吐。對患者的長期隨訪顯示，局部復發是最常見的治療失敗原因，在資料完整的患者中占25%；6%的患者發生遠處轉移；而5%的患者同時存在局部復發和遠處轉移。
歐洲和日本開展的研究也顯示：泰素帝、順鉑和5-氟尿嘧啶（TPF）誘導化療方案的高效性，總有效率在64%～94%之間。3～4級中性粒細胞減少仍是最常見的嚴重副反應，有時有噁心、嘔吐、胃炎和其他胃腸道毒副反應發生。
為評價PF方案中增加泰素帝對提高生存率的潛在作用，對上述評價TPF方案的6項Ⅱ期試驗與評價PF方案的Ⅲ期試驗的結果進行了比較。為避免在Ⅱ期和Ⅲ期試驗中患者的預後因素分布的可能差異，採用病例選擇標準化方法和Cox模型，調整可能存在的選擇性偏倚。經過調整，PF方案中增加泰素帝的預期2年生存益處為20%（P<0.0001）。這種生存改善是嚴格的，與預後因素的分布無關。
EORTC開展的旨在直接比較TPF和PF誘導化療方案的Ⅲ期隨機試驗（TAX323）顯示：前者的生存益處高於後者。共358例局部晚期和不可手術切除的頭頸鱗癌患者隨機接受PF誘導方案（第1天順鉑100mg/m2，第1～5天5-氟尿嘧啶1000mg/m2；每3周1次，共4個療程）或者TPF方案（第1天泰素帝75mg/m2，順鉑75mg/m2；第1～5天5-氟尿嘧啶750mg/m2；每3周1次，共4個療程）。誘導化療後，所有患者根據研究者或研究所的選擇，接受放療（常規、加速或超分割），放療前或放療後3個月進行手術（頸清）。TPF方案的總有效率（68%），顯著高於PF方案（54%）（P=0.007）。當中位隨訪時間為32個月時，接受TPF方案者的無進展生存時間和總生存時間均顯著長於接受PF方案者，無進展生存時間的危險比為0.72（95%可信區間為0.56～0.91，P=0.006），總生存危險比為0.73（95%可信區間為0.57～0.94，P=0.016），最終的生存結果仍在統計中。TPF的總體耐受性優於PF方案，儘管TPF方案的3～4級中性粒細胞減少發生率較高，但PF方案的3～4級噁心、嘔吐、胃炎及中毒死亡發生率則較高。
紫杉醇在頭頸鱗癌治療中也同樣有效，其單藥有效率約為40%。大劑量應用紫杉醇的毒性反應一般為中性粒細胞減少。紫杉醇的相關神經毒性也是需要注意的問題，尤其是在和其他有神經毒性的藥物（例如順鉑）聯合應用時。
一項Ⅱ期試驗評價了在PF方案中增加紫杉醇的化療效果，晚期頭頸腫瘤患者的總有效率較高，為86%～88%；長期生存時間也有提高（表3）。聯合用藥一般容易耐受，中性粒細胞減少和周圍神經病變是最常見的嚴重副反應。這些Ⅱ期試驗資料，支持後續的另一項Ⅲ期隨機試驗的結論，該試驗在頭頸腫瘤患者採用的序貫治療中，聯合應用了紫杉醇、順鉑和5-氟尿嘧啶誘導方案（PPF）。
最近，一個協作組開展Ⅲ期隨機試驗，評價了使用紫杉醇替代PF方案中5-氟尿嘧啶的效果。局部晚期、復發或轉移的頭頸腫瘤患者，隨機接受順鉑（第1天100mg/m2）聯合5-氟尿嘧啶（第1～4天，1000mg/m2）或者紫杉醇（第1天175mg/m2）聯合順鉑（第1天75mg/m2）。2組之間有效率和總生存率無顯著差異，但PF方案的有效率較高、生存時間較長、1年生存率也較高。
由於紫杉醇與卡鉑的毒性可以耐受，2種藥物常被用於聯合治療實體瘤。與順鉑相比，卡鉑的神經毒性、腎毒性及催吐性更小。許多研究證實了紫杉醇-卡鉑聯合應用的可行性。但在應用鉑類為主的方案治療頭頸鱗癌時，卡鉑不如順鉑的效果好。儘管如此，卡鉑較順鉑在與紫杉醇聯用時耐受性方面的優勢，部分抵消了2種鉑類藥物在治療效果方面的差異。在Ⅱ期評價中，相對高劑量的紫杉醇與卡鉑聯合應用治療晚期頭頸腫瘤患者的總有效率為66%。一項Ⅱ期研究發現：聯合應用異環磷醯胺、紫杉醇和卡鉑三藥的誘導方案，總有效率達81%；1年和2年總生存率分別為88%和82%。
3.2序貫治療（sequential therapy）
誘導化療和放化療都有助於局部晚期頭頸腫瘤的治療。誘導化療可以顯著縮小最終放療和（或）手術治療時的局部病灶，使器官功能和形態保存成為可能。誘導化療對控制遠處轉移也有一定效果。使用化療藥物作為放療增敏劑，放化療增加了局部的治療密度及病灶控制，但其控制遠處轉移病灶不如誘導化療有效。
在序貫治療中，使用誘導化療和放化療可能使局部晚期頭頸腫瘤受益。許多Ⅱ期試驗評價了一系列誘導化療和同期放化療方案，最近還開展了涉及序貫治療的隨機比較試驗。密西根大學的研究人員在喉癌患者中實施單療程PF誘導化療，旨在保存器官。無效患者立即行手術治療，而有效者接受同期順鉑和放射治療。獲得顯效者，繼續接受2個周期的PF輔助化療，62%的患者在2年後仍然生存，並保持無瘤狀態，喉得以保存。
在晚期頭頸和鼻咽腫瘤患者的治療中，耶魯大學的研究人員評價了一個序貫治療方案的效果：PF/甲醯四氫葉酸誘導化療後，實施順鉑和放療同期治療。結果顯示，67%患者獲得顯效，5年無進展生存率達60%。
在賓夕法尼亞大學進行的一項研究，採用大劑量紫杉醇、卡鉑與G-CSF的誘導方案，之後每周放化療（採用低劑量紫杉醇）1次，治療可手術切除的口咽腫瘤患者。放化療後，90%的患者為顯效，3年實際生存率為70%。但是該研究的中位隨訪時間相對較短，為31個月。
2項Ⅲ期隨機試驗評價了PF誘導方案中增加泰素在序貫治療中的價值。馬德里的研究人員比較了紫杉醇、順鉑和5-氟尿嘧啶的誘導方案與標準PF誘導方案的效果，兩者都繼以同期放化療（順鉑），共384例局部晚期頭頸腫瘤患者參與。初步結果顯示，與單純PF方案相比，PF誘導方案中加入紫杉醇，能顯著提高顯效率（分別為33%和14%，P=0.000007）及器官保存率（分別為86%和75%，P=0.06）。在早期報告中，治療失敗的時間和總生存率等數據，也有利於紫杉醇-PF方案。
Posner等的TAX324研究比較了Ⅲ或Ⅳ期頭頸部鱗癌患者隨機接受TPF（泰索帝+順鉑+5-FU）方案或PF（順鉑+5-FU）方案誘導化療序貫放化療。患有可測量、無轉移、組織學證實為Ⅲ/Ⅳ期的口腔、喉部、口咽部或下咽部鱗狀細胞癌者。入組TCF組255例，CF組246例。中位生存期分別為70.6和30.1個月，Kaplan-Meier生存分析顯示有統計學差異（P=0.00581）1年生存率分別為80%（75.0～84.9）和69%（64.1～75.7），3年生存率分別為62%（55.9～68.2）和48%（41.7～54.5）。該研究證實，對於局部晚期患者，除單獨放化療外，以TPF（泰索帝+順鉑+5-FU）方案為基礎的序貫療法也是一種合理選擇。
誘導化療有助於局部晚期頭頸腫瘤患者治療的證據已經被強化。在PF方案中增加泰素，似可顯著提高顯效率和生存結果。作為序貫治療的一部分，一項Ⅲ期隨機試驗的預初結果，支持在PF誘導方案中增加紫杉醇；而TAX324的Ⅲ期試驗中，在誘導方案中增加泰素帝的數據仍待驗證。結合誘導化療和放化療的序貫治療是可行的治療方式，並有望進一步提高生存率。比較序貫治療與誘導化療和（或）放化療的隨機試驗仍在進行中，這些試驗將可能為化療在局部晚期頭頸腫瘤患者治療中的作用，確立一個新的位置。
3.3同步放化療（chemoradiotherapy）
同步放化療是近年來頭頸部腫瘤治療的進展之一。有幾項大的隨機分組研究表明，同步放化療的引入提高了頭頸部腫瘤的治癒率。自1998年來已經有6項大的隨機分組研究證明，鼻咽癌同步化放療能夠提高總生存率和無瘤生存率。其中來自香港、新加坡的研究再次證實，同步放化療提高了局部晚期鼻咽癌的無失敗生存率和疾病相關生存率，降低了遠處轉移率。
RTOG9501和EORTC22931是兩項最大的評價術後同步化放療在頭頸部腫瘤高危患者中作用的臨床研究。2004年的新英格蘭醫學雜誌發表了2年結果，表明術後同步放化療與術後放療相比，能夠提高療效。本次會議報告了RTOG9501研究的長期隨訪結果，中位隨訪時間6.1年，與2年的結果相比，儘管術後同步放化療能夠改善療效，但其作用已沒有2年前的結果明顯。
同步放化療時，化療藥物的給藥途徑和方式會影響療效，如5-氟尿嘧啶持續靜脈滴注比單次推注療效好；上頜竇癌動脈灌注療效比靜脈滴注療效好。為了證實動脈灌注對頭頸部（口腔、口咽、下咽）不能手術晚期腫瘤的療效，荷蘭開展一項Ⅲ期臨床研究。給藥途徑分為經動脈灌注（IA組，順鉑150mg/m2，第1、9、16和23天經動脈灌注方式給予，並經靜脈給予硫代硫酸鈉解救，n=118）和經靜脈給藥（IV組，順鉑100mg/m2，第1、22和43天給藥，n=118），放療方案兩組相同，70Gy/35次/7周。中位隨訪期17個月。兩組完成治療計劃的患者相當，分別為81%和83%。IA組和IV組局部區域完全緩解率分別為68%和81%（P=0.02）。兩組的2年局部區域控制率（62%對68%）和總生存率（61%對63%）無統計學差異。IA組嚴重腎毒性和皮膚毒性反應發生率低，但神經毒性和白細胞減少症發生率較IV組常見。
3.4誘導化療（ICT）+同步放化療（CRT）
同步放化療（CRT）一直是局部晚期頭頸部癌（local advanced head and neck cancer，LAHNC）主要治療方法。近20年來，放療技術有了很大提高，新藥的不斷問世也使化療的療效和地位得以提高，尤其是誘導化療（ICT）的應用，在一些臨床試驗中證實對患者有生存益處。2009年ASCO會公布了由西班牙頭頸腫瘤協作組Hitt等進行的Ⅲ期隨機臨床研究的結果。該研究共納入438例不能手術切除的Ⅲ或Ⅳ期LAHNC（口腔癌、鼻咽癌、喉癌）患者，將其隨機分為3組：CRT組、PF（順鉑+5-氟尿嘧啶）+CRT組和TPF（多西他賽+順鉑+5-FU）+CRT組。隨訪37.6個月的結果顯示，ICT+CRT組（包括PF+CRT組和TPF+CRT組）的至治療失敗時間（TTF，12.5個月對5.0個月）、至疾病進展時間（TTP，18.5個月個對13.1個月）及總生存時間（OS，37.1個月對27.1個月）均顯著長於單用CRT組，局部控制率（LCR）也高於後者（61.5%對44.5%）。雖然ICT+CRT組毒性反應較CRT組明顯，例如3/4度中性粒細胞減少（36%對20%）、中性粒細胞減少性發熱（10%對1%）、血小板減少（10%對4%）、乏力（11%對3%）、黏膜炎（44%對31%）發生率均高於CRT組，但研究結果顯示ICT+CRT安全可行，可考慮作為非手術治療LAHNC患者的標準治療。
4.化療療效判斷標準（WHO）
目前通用的化療療效判定標準為：
⑴ CR腫瘤完全消失，持續4周以上；
⑵PR腫瘤縮小50％以上，持續4周以上；
⑶無新的病變出現，腫瘤縮小50％以下或增大在25％以內，持續4周以上；
⑷PD腫瘤增大25％以上，有新的病變出現註：①腫瘤的大小以兩個最大互相垂直的直徑的乘積表示②同一器官的多個瘤變以所有腫塊的兩個最大垂直直徑的乘積的和表示
頭頸部惡性腫瘤的治療方法複雜，各種治療手段間的配合繁複，對個體化的要求較高，因此建議在有經驗的中心治療，並且以綜合治療組（MDT）的形式開展。疾病本身和治療方案的選擇，都可能影響患者的營養狀況，因此需重視患者的營養支持治療及併發症的預防與處理；還需重視患者的對症治療和護理；在制定治療計劃時，應充分考慮到患者的耐受性。由於同步化放療的效果優於單純放療或序貫化放療，但不良反應較重，因此建議在有經驗的中心進行，並需重視不良反應的處理。
(解放軍總醫院席慶、李方、王婧)
Section 7 Head and Neck Cancer Chemotherapy北京301醫院口腔科席慶
頭頸部惡性腫瘤是指顱底到鎖骨上、頸椎前這一解剖範圍內的所有惡性腫瘤，這些腫瘤可以來源於耳鼻咽喉、口腔、涎腺、頭面部軟組織、頸部軟組織和甲狀腺等部位，一般不包括顱內、頸椎及眼內的腫瘤。頭頸部的惡性腫瘤大部分為鱗癌。
1.頭頸腫瘤的發病情況
根據國際流行病學研究機構提供的資料，我國近年頭頸部腫瘤的年發病率為15.22/10萬，占全身惡性腫瘤的4.45%（男性為2.51/10萬，女性為1.92/10萬）。按部位，頭頸腫瘤的發病依次為喉（32.1%）、甲狀腺（19.6%）、口腔（16.1%）、鼻咽（14.9%）、鼻腔副鼻竇（6.6%）、大涎腺（4.2%）、口腔（3.3%）、眼（1.52%）、下咽（1.5%）。在性別上，除甲狀腺腫瘤女性（14.2%）明顯多於男性（5.40%）外，其餘以男性居多。
因生活環境不同及致病因素的不同，我國各地頭頸部腫瘤的發病情況也不同。譬如鼻咽癌在兩廣地區發病較高，而甲狀腺腫瘤以沿海和內陸缺碘地區發病較高。
2.致病因素
頭頸部腫瘤的病因和生活環境及個體的飲食習慣、嗜好密切相關的，如甲狀腺腫瘤在沿海和內陸缺碘地區發病率較高，這可能與飲食中碘的含量有關。另外，甲狀腺腫瘤女性患者居多，有研究表明與女性激素有關；喉部腫瘤的發生與吸煙和空氣污染有關；而口腔腫瘤的發病與不良飲食、口腔衛生有關。所以，改變不良嗜好、飲食習慣，有些腫瘤是可以預防的。
3.頭頸腫瘤的化療
70％～80％的頭頸部腫瘤患者診斷時為晚期或局部晚期。近20年來，部分早期腫瘤患者的療效明顯提高，使用標準手術及放射治療是有可能治癒的，而晚期患者的長期無瘤生存率及總生存率則較差，約50%～60%的患者在2年內局部復發，20%～30%的患者發生轉移。對於晚期或復發患者，化療仍是主要的治療手段。為了改善治療效果，對局部晚期頭頸腫瘤採用綜合治療，即手術和（或）放療與化療相結合的治療。有效的方案包括在最終局部治療之前施行的術前輔助（誘導）化療，或者化療與放療同時進行（放化療）。
如何在綜合治療中增加化療，使之效果最佳，仍然是爭議的焦點和臨床研究的課題。一些Meta分析評價了在頭頸腫瘤治療中化療的臨床優勢，提示同期放化療的效果優於誘導化療繼以局部治療。但是，採用鉑類與5-氟尿嘧啶的化療方案組的數據分析支持誘導化療的作用。最大並且最詳細的Meta分析來自於頭頸腫瘤化療Meta分析（Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer，MACH-NC）協作組，其評價了63個臨床試驗、超過10000例患者的資料。該分析顯示，同期放化療組的絕對5年生存益處（survival benefit）為8%，而誘導化療的5年生存益處僅為2%。此分析最近又增加了24個研究組的數據，絕大部分為放化療研究，患者總數超過16000人，分析結果證實：增加化療可以將5年生存率提高5%，並且仍然明顯支持採用同期放化療，其5年生存率可提高8%。
然而這些分析並未考慮患者對化療的反應，誘導化療對提高生存率的作用有限，可部分歸結為採用了療效欠佳的化療方案。另外，誘導方案較為複雜，且放療和手術的時機掌握較放化療方案更加重要。聯合應用順鉑+5-氟尿嘧啶（PF）方案已在頭頸腫瘤治療中被確定為標準誘導方案。在MACH-NC Meta分析中，對化療類型的總體評價顯示PF方案的總體死亡風險降低16%。在僅包括PF誘導方案的分析中，其5年絕對生存益處為5%，這尚且低估了手術干預時機不當或方案中包括卡鉑所造成的影響。
目前在局部晚期頭頸腫瘤患者的綜合治療中，誘導化療或同時放化療已成為常規治療的一部分。PF方案仍然是標準的誘導化療方案，儘管最近評價PF誘導方案中增加泰素的研究結果可能會改變這一標準。另外，包括誘導化療和放化療的序貫治療（sequential treatment），可能會進一步改善局部晚期頭頸腫瘤患者化療的臨床效果。序貫治療的方法目前正在數個大型的隨機試驗中接受評估。
3.1誘導化療（neoajunctive chemotherapy）
PF方案（順鉑，第1天100mg/m2；第1～5天5-氟尿嘧啶1000mg/m2持續輸注）已經成為局部晚期頭頸腫瘤患者的標準誘導化療方案，其總有效率為60%～90%，50%患者可達完全緩解（complete response，CR）。在喉和下咽中、晚期腫瘤患者，PF誘導化療方案已經有效地替代手術，使很大比例的患者的器官得以保存而生存率未受影響。在更晚期或不可切除的頭頸腫瘤治療中，應用PF誘導化療可提高長期生存率。
已完成的2項大型隨機試驗顯示：PF誘導化療有利於器官保存。第1項試驗為退伍軍人事務部喉癌研究組（Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group）開展的Ⅲ期隨機試驗，初治晚期喉癌患者，隨機接受PF誘導化療合併放療或手術合併放療。在化療組，64%的患者的喉得以保存，並且較少發生遠處轉移。2組的總生存率相似，提示化療可以有效用於器官保存而不會降低總生存率。
第2項試驗是歐洲腫瘤研究及治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）實施的Ⅲ期隨機試驗，比較了在可手術處理的梨狀隱窩癌治療中，PF誘導化療聯合放療方案與常規手術合併放療方案的優缺點。誘導化療組中，42%的患者可獲得喉保存；另外，化療與降低遠處轉移率密切相關，但2組總生存率無顯著差別。
更近的一項研究在可手術治療的中期喉癌中，比較了誘導化療、同期放化療和單獨放療的效果。其中喉保存率在同期放化療組中最高，其次是誘導化療，繼而是單獨放療；但是，3組的總生存率相似。放化療組的局部腫瘤控制較好，涉及化療的2組，遠處轉移控制及總無瘤生存率優於單獨放療組。
在更晚期或不可切除的腫瘤治療中，PF誘導化療與長期生存益處關係密切。在義大利研究組（Gruppo Di Studio Sui Tumoridella Test aedel Colla）開展的Ⅲ期試驗中，晚期頭頸鱗癌患者隨機接受PF誘導化療，繼以局部治療或者僅實施局部治療。可手術切除的腫瘤，化療後遠處轉移率較低，但兩者的總生存率無顯著差別；但對於不可手術切除的腫瘤患者，誘導化療除可提高總生存率外，還可改善病灶的局部和遠處轉移控制。經長期隨訪，接受化療的不可手術切除的患者，5年總生存率為21%，10年生存率為16%；而未接受化療的患者，其5年和10年生存率分別為8%和6%（P=0.04）。
法國研究組（Grouped』 Etudedes Tumorsdela Teteetdu Cou，GETTEC）開展的Ⅲ期隨機試驗證實：PF誘導化療對於可切除和不可切除的腫瘤患者，均具有生存益處。晚期口咽癌患者接受PF誘導化療及後續局部治療後，其總中位生存時間為5.1月，而未接受化療的患者則僅為3.1月（P=0.03）。上述現代研究清楚地顯示：PF誘導化療相當有助於局部晚期頭頸腫瘤的治療，但目前仍需繼續努力改進，尤其是在提高長期生存率方面。紫杉類藥物對頭頸鱗癌有效，幾項II期研究也指出，在PF誘導化療方案中增加泰素，可提高化療效果。最近一項Ⅲ期隨機試驗比較了聯合與不聯合泰素的PF誘導化療方案，預初結果提示：聯合泰素可明顯提高局部晚期頭頸腫瘤的臨床治療效果和生存率。
幾項Ⅱ期研究確定了泰素帝單藥治療晚期或復發頭頸腫瘤的臨床有效性和安全性，總有效率為21%～42%，可預測的3～4級中性粒細胞減少是最常見的毒副反應。在治療局部晚期頭頸腫瘤患者時，PF誘導方案增加泰素帝的總有效率較高(71%～100%)，長期生存率也令人鼓舞(見表1)。
DanaFarber癌症研究所開展了4項Ⅱ期系列研究，評價在PF化療方案中增加泰素帝的效果。這些試驗部分建立在研究所自身聯合應用順鉑、5-氟尿嘧啶和甲醯四氫葉酸誘導化療方案治療頭頸腫瘤的基礎上。其系列研究均取得較高的顯效率（42%～61%）和總有效率（93%～100%），3年總生存率為62%～78%，但高劑量試驗需要生長因子支持治療。常見毒性包括4級中性粒細胞減少、黏膜炎、疲勞、噁心和嘔吐。對患者的長期隨訪顯示，局部復發是最常見的治療失敗原因，在資料完整的患者中占25%；6%的患者發生遠處轉移；而5%的患者同時存在局部復發和遠處轉移。
歐洲和日本開展的研究也顯示：泰素帝、順鉑和5-氟尿嘧啶（TPF）誘導化療方案的高效性，總有效率在64%～94%之間。3～4級中性粒細胞減少仍是最常見的嚴重副反應，有時有噁心、嘔吐、胃炎和其他胃腸道毒副反應發生。
為評價PF方案中增加泰素帝對提高生存率的潛在作用，對上述評價TPF方案的6項Ⅱ期試驗與評價PF方案的Ⅲ期試驗的結果進行了比較。為避免在Ⅱ期和Ⅲ期試驗中患者的預後因素分布的可能差異，採用病例選擇標準化方法和Cox模型，調整可能存在的選擇性偏倚。經過調整，PF方案中增加泰素帝的預期2年生存益處為20%（P<0.0001）。這種生存改善是嚴格的，與預後因素的分布無關。
EORTC開展的旨在直接比較TPF和PF誘導化療方案的Ⅲ期隨機試驗（TAX323）顯示：前者的生存益處高於後者。共358例局部晚期和不可手術切除的頭頸鱗癌患者隨機接受PF誘導方案（第1天順鉑100mg/m2，第1～5天5-氟尿嘧啶1000mg/m2；每3周1次，共4個療程）或者TPF方案（第1天泰素帝75mg/m2，順鉑75mg/m2；第1～5天5-氟尿嘧啶750mg/m2；每3周1次，共4個療程）。誘導化療後，所有患者根據研究者或研究所的選擇，接受放療（常規、加速或超分割），放療前或放療後3個月進行手術（頸清）。TPF方案的總有效率（68%），顯著高於PF方案（54%）（P=0.007）。當中位隨訪時間為32個月時，接受TPF方案者的無進展生存時間和總生存時間均顯著長於接受PF方案者，無進展生存時間的危險比為0.72（95%可信區間為0.56～0.91，P=0.006），總生存危險比為0.73（95%可信區間為0.57～0.94，P=0.016），最終的生存結果仍在統計中。TPF的總體耐受性優於PF方案，儘管TPF方案的3～4級中性粒細胞減少發生率較高，但PF方案的3～4級噁心、嘔吐、胃炎及中毒死亡發生率則較高。
紫杉醇在頭頸鱗癌治療中也同樣有效，其單藥有效率約為40%。大劑量應用紫杉醇的毒性反應一般為中性粒細胞減少。紫杉醇的相關神經毒性也是需要注意的問題，尤其是在和其他有神經毒性的藥物（例如順鉑）聯合應用時。
一項Ⅱ期試驗評價了在PF方案中增加紫杉醇的化療效果，晚期頭頸腫瘤患者的總有效率較高，為86%～88%；長期生存時間也有提高（表3）。聯合用藥一般容易耐受，中性粒細胞減少和周圍神經病變是最常見的嚴重副反應。這些Ⅱ期試驗資料，支持後續的另一項Ⅲ期隨機試驗的結論，該試驗在頭頸腫瘤患者採用的序貫治療中，聯合應用了紫杉醇、順鉑和5-氟尿嘧啶誘導方案（PPF）。
最近，一個協作組開展Ⅲ期隨機試驗，評價了使用紫杉醇替代PF方案中5-氟尿嘧啶的效果。局部晚期、復發或轉移的頭頸腫瘤患者，隨機接受順鉑（第1天100mg/m2）聯合5-氟尿嘧啶（第1～4天，1000mg/m2）或者紫杉醇（第1天175mg/m2）聯合順鉑（第1天75mg/m2）。2組之間有效率和總生存率無顯著差異，但PF方案的有效率較高、生存時間較長、1年生存率也較高。
由於紫杉醇與卡鉑的毒性可以耐受，2種藥物常被用於聯合治療實體瘤。與順鉑相比，卡鉑的神經毒性、腎毒性及催吐性更小。許多研究證實了紫杉醇-卡鉑聯合應用的可行性。但在應用鉑類為主的方案治療頭頸鱗癌時，卡鉑不如順鉑的效果好。儘管如此，卡鉑較順鉑在與紫杉醇聯用時耐受性方面的優勢，部分抵消了2種鉑類藥物在治療效果方面的差異。在Ⅱ期評價中，相對高劑量的紫杉醇與卡鉑聯合應用治療晚期頭頸腫瘤患者的總有效率為66%。一項Ⅱ期研究發現：聯合應用異環磷醯胺、紫杉醇和卡鉑三藥的誘導方案，總有效率達81%；1年和2年總生存率分別為88%和82%。
3.2序貫治療（sequential therapy）
誘導化療和放化療都有助於局部晚期頭頸腫瘤的治療。誘導化療可以顯著縮小最終放療和（或）手術治療時的局部病灶，使器官功能和形態保存成為可能。誘導化療對控制遠處轉移也有一定效果。使用化療藥物作為放療增敏劑，放化療增加了局部的治療密度及病灶控制，但其控制遠處轉移病灶不如誘導化療有效。
在序貫治療中，使用誘導化療和放化療可能使局部晚期頭頸腫瘤受益。許多Ⅱ期試驗評價了一系列誘導化療和同期放化療方案，最近還開展了涉及序貫治療的隨機比較試驗。密西根大學的研究人員在喉癌患者中實施單療程PF誘導化療，旨在保存器官。無效患者立即行手術治療，而有效者接受同期順鉑和放射治療。獲得顯效者，繼續接受2個周期的PF輔助化療，62%的患者在2年後仍然生存，並保持無瘤狀態，喉得以保存。
在晚期頭頸和鼻咽腫瘤患者的治療中，耶魯大學的研究人員評價了一個序貫治療方案的效果：PF/甲醯四氫葉酸誘導化療後，實施順鉑和放療同期治療。結果顯示，67%患者獲得顯效，5年無進展生存率達60%。
在賓夕法尼亞大學進行的一項研究，採用大劑量紫杉醇、卡鉑與G-CSF的誘導方案，之後每周放化療（採用低劑量紫杉醇）1次，治療可手術切除的口咽腫瘤患者。放化療後，90%的患者為顯效，3年實際生存率為70%。但是該研究的中位隨訪時間相對較短，為31個月。
2項Ⅲ期隨機試驗評價了PF誘導方案中增加泰素在序貫治療中的價值。馬德里的研究人員比較了紫杉醇、順鉑和5-氟尿嘧啶的誘導方案與標準PF誘導方案的效果，兩者都繼以同期放化療（順鉑），共384例局部晚期頭頸腫瘤患者參與。初步結果顯示，與單純PF方案相比，PF誘導方案中加入紫杉醇，能顯著提高顯效率（分別為33%和14%，P=0.000007）及器官保存率（分別為86%和75%，P=0.06）。在早期報告中，治療失敗的時間和總生存率等數據，也有利於紫杉醇-PF方案。
Posner等的TAX324研究比較了Ⅲ或Ⅳ期頭頸部鱗癌患者隨機接受TPF（泰索帝+順鉑+5-FU）方案或PF（順鉑+5-FU）方案誘導化療序貫放化療。患有可測量、無轉移、組織學證實為Ⅲ/Ⅳ期的口腔、喉部、口咽部或下咽部鱗狀細胞癌者。入組TCF組255例，CF組246例。中位生存期分別為70.6和30.1個月，Kaplan-Meier生存分析顯示有統計學差異（P=0.00581）1年生存率分別為80%（75.0～84.9）和69%（64.1～75.7），3年生存率分別為62%（55.9～68.2）和48%（41.7～54.5）。該研究證實，對於局部晚期患者，除單獨放化療外，以TPF（泰索帝+順鉑+5-FU）方案為基礎的序貫療法也是一種合理選擇。
誘導化療有助於局部晚期頭頸腫瘤患者治療的證據已經被強化。在PF方案中增加泰素，似可顯著提高顯效率和生存結果。作為序貫治療的一部分，一項Ⅲ期隨機試驗的預初結果，支持在PF誘導方案中增加紫杉醇；而TAX324的Ⅲ期試驗中，在誘導方案中增加泰素帝的數據仍待驗證。結合誘導化療和放化療的序貫治療是可行的治療方式，並有望進一步提高生存率。比較序貫治療與誘導化療和（或）放化療的隨機試驗仍在進行中，這些試驗將可能為化療在局部晚期頭頸腫瘤患者治療中的作用，確立一個新的位置。
3.3同步放化療（chemoradiotherapy）
同步放化療是近年來頭頸部腫瘤治療的進展之一。有幾項大的隨機分組研究表明，同步放化療的引入提高了頭頸部腫瘤的治癒率。自1998年來已經有6項大的隨機分組研究證明，鼻咽癌同步化放療能夠提高總生存率和無瘤生存率。其中來自香港、新加坡的研究再次證實，同步放化療提高了局部晚期鼻咽癌的無失敗生存率和疾病相關生存率，降低了遠處轉移率。
RTOG9501和EORTC22931是兩項最大的評價術後同步化放療在頭頸部腫瘤高危患者中作用的臨床研究。2004年的新英格蘭醫學雜誌發表了2年結果，表明術後同步放化療與術後放療相比，能夠提高療效。本次會議報告了RTOG9501研究的長期隨訪結果，中位隨訪時間6.1年，與2年的結果相比，儘管術後同步放化療能夠改善療效，但其作用已沒有2年前的結果明顯。
同步放化療時，化療藥物的給藥途徑和方式會影響療效，如5-氟尿嘧啶持續靜脈滴注比單次推注療效好；上頜竇癌動脈灌注療效比靜脈滴注療效好。為了證實動脈灌注對頭頸部（口腔、口咽、下咽）不能手術晚期腫瘤的療效，荷蘭開展一項Ⅲ期臨床研究。給藥途徑分為經動脈灌注（IA組，順鉑150mg/m2，第1、9、16和23天經動脈灌注方式給予，並經靜脈給予硫代硫酸鈉解救，n=118）和經靜脈給藥（IV組，順鉑100mg/m2，第1、22和43天給藥，n=118），放療方案兩組相同，70Gy/35次/7周。中位隨訪期17個月。兩組完成治療計劃的患者相當，分別為81%和83%。IA組和IV組局部區域完全緩解率分別為68%和81%（P=0.02）。兩組的2年局部區域控制率（62%對68%）和總生存率（61%對63%）無統計學差異。IA組嚴重腎毒性和皮膚毒性反應發生率低，但神經毒性和白細胞減少症發生率較IV組常見。
3.4誘導化療（ICT）+同步放化療（CRT）
同步放化療（CRT）一直是局部晚期頭頸部癌（local advanced head and neck cancer，LAHNC）主要治療方法。近20年來，放療技術有了很大提高，新藥的不斷問世也使化療的療效和地位得以提高，尤其是誘導化療（ICT）的應用，在一些臨床試驗中證實對患者有生存益處。2009年ASCO會公布了由西班牙頭頸腫瘤協作組Hitt等進行的Ⅲ期隨機臨床研究的結果。該研究共納入438例不能手術切除的Ⅲ或Ⅳ期LAHNC（口腔癌、鼻咽癌、喉癌）患者，將其隨機分為3組：CRT組、PF（順鉑+5-氟尿嘧啶）+CRT組和TPF（多西他賽+順鉑+5-FU）+CRT組。隨訪37.6個月的結果顯示，ICT+CRT組（包括PF+CRT組和TPF+CRT組）的至治療失敗時間（TTF，12.5個月對5.0個月）、至疾病進展時間（TTP，18.5個月個對13.1個月）及總生存時間（OS，37.1個月對27.1個月）均顯著長於單用CRT組，局部控制率（LCR）也高於後者（61.5%對44.5%）。雖然ICT+CRT組毒性反應較CRT組明顯，例如3/4度中性粒細胞減少（36%對20%）、中性粒細胞減少性發熱（10%對1%）、血小板減少（10%對4%）、乏力（11%對3%）、黏膜炎（44%對31%）發生率均高於CRT組，但研究結果顯示ICT+CRT安全可行，可考慮作為非手術治療LAHNC患者的標準治療。
4.化療療效判斷標準（WHO）
目前通用的化療療效判定標準為：
⑴ CR腫瘤完全消失，持續4周以上；
⑵PR腫瘤縮小50％以上，持續4周以上；
⑶無新的病變出現，腫瘤縮小50％以下或增大在25％以內，持續4周以上；
⑷PD腫瘤增大25％以上，有新的病變出現註：①腫瘤的大小以兩個最大互相垂直的直徑的乘積表示②同一器官的多個瘤變以所有腫塊的兩個最大垂直直徑的乘積的和表示
頭頸部惡性腫瘤的治療方法複雜，各種治療手段間的配合繁複，對個體化的要求較高，因此建議在有經驗的中心治療，並且以綜合治療組（MDT）的形式開展。疾病本身和治療方案的選擇，都可能影響患者的營養狀況，因此需重視患者的營養支持治療及併發症的預防與處理；還需重視患者的對症治療和護理；在制定治療計劃時，應充分考慮到患者的耐受性。由於同步化放療的效果優於單純放療或序貫化放療，但不良反應較重，因此建議在有經驗的中心進行，並需重視不良反應的處理。
(解放軍總醫院席慶、李方、王婧)
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