雙膦酸鹽在骨轉移瘤中的應用進展
甘肅省腫瘤醫院骨科，甘肅蘭州（730050）
梁鵬
摘要：骨轉移瘤是腫瘤患者的嚴重併發症，與骨痛、病理性骨折、神經缺失和∕或高鈣血症等緊密相關，因此，骨轉移瘤的治療是必要的；雙膦酸鹽是標準的治療和預防骨相關事件的藥物，可抑制破骨細胞介導的骨吸收，顯示抗癌活性，為最有效的治療骨轉移瘤和預防骨轉移併發症的藥物，可降低患者骨相關事件的發生，提高患者的生活質量。甘肅省腫瘤醫院骨科梁鵬
關鍵詞：雙膦酸鹽 腫瘤 骨轉移
Advanced therapy of Bisphosphonates for Bone metastases
LIANG peng Department of orthopaedics Surgery .GANSU Cancer Hospital,Lanzhou 730050,China
AbstractBone metastases is serious complication. It is associated with substantial morbidity, including bone pain, pathological fracture, neurological deficit and/or hypercalcemia， Thus, the management of bone metastasis in patients is a clinically significant issue. Bisphosphonates have now become part of standard therapy to treat and prevent skeletal-related events (SRE), Bisphosphonates could inhibit osteoclast-mediated bone resorption and have also demonstrated antitumor activity in preclinical models.bisphosphonates are the most effective agent for treating and/or preventing complications of bone metastases,and reduce the incidence of skeletal-related events and improving quality of life in patients with bone metastases of solid cancer.
Key word:Bisphosphonates Neoplasm Bone metastases
惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤患者的嚴重併發症，在發生骨轉移的患者中，晚期乳腺癌和前列腺癌約占80%，肺癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲狀腺癌和腎癌患者約占15～30%[1]，多發骨髓瘤患者也會出現明顯的骨相關事件(skeletal related event,SRE)，全世界每年約有150萬惡性腫瘤患者出現骨轉移病變。腫瘤轉移到骨時，骨吸收和新骨形成之間的動態平衡被破壞，引起腫瘤生長和骨破壞，導致骨痛、病理性骨折、高鈣血症以及神經表現（脊髓壓迫）等骨相關事件（SRE）發生，雙磷酸鹽的治療在於降低SRE發生的風險,以緩解骨痛、恢復正常功能、改善生活質量,是治療轉移性骨病的主要措施之一。雙膦酸鹽目前已發展到第3代，第1代以氯屈膦酸鈉為代表，帕米膦酸二鈉為第2代的代表，第3代為伊班膦酸鹽、唑來膦酸。
1 雙磷酸鹽的作用機制
雙磷酸鹽（bisphosphonates,BPs）是內生性焦膦酸鹽的同分異構體，P-C-P核心是共有的生物活性結構，而R1和R2的側鏈結構分別決定其對骨組織的親和性和抑制骨吸收的活性[2]。雙膦酸鹽是一種骨吸收的抑制劑，被廣泛用於腫瘤引起的溶骨性病變，一些研究表明BPs具有直接抑制乳腺癌[3]、前列腺癌[4]、軟骨肉瘤[5]等腫瘤細胞的增殖和活力作用。
1.1 抑制腫瘤細胞的增殖和促進其凋亡
雙膦酸鹽能吸附於礦物質的結合體上，干擾破骨細胞的附著，使成熟破骨細胞的超微結構和形態發生微小變化，從而誘導破骨細胞凋亡，有效抑制破骨細胞對骨的吸附和重吸收。雙膦酸鹽能夠促使成骨細胞釋放出一種可溶性因子，作用於破骨細胞前體防止破骨細胞的形成。雙膦酸鹽能夠抑制破骨細胞功能介導的細胞因子如IL-8、TNF的產生，阻止破骨細胞功能的修復，並能與骨基質理化結合，在骨活動期被破骨細胞攝取，抑制溶酶體酶以及前列腺素等合成，導致破骨細胞功能下降。Evdokiou等[6]報道不同的骨肉瘤系細胞對唑來膦酸（Zoledronic Acid ,ZOL）表現出不同的敏感性，單獨應用ZOL呈時間劑量依賴性，ZOL對一系列的骨肉瘤系細胞都有明顯的細胞生長抑制/細胞毒作用，通過細胞周期阻滯，微管分解線粒體膜的去極化，導致DNA合成抑制，隨後引起細胞死亡。相對於腫瘤細胞，成骨樣細胞對ZOL不敏感，同時也發現在所有的骨肉瘤系細胞對ZOL呈劑量依賴性凋亡，在凋亡之前ZOL引起S期細胞的積聚[7]。
含氮的雙膦酸鹽是通過抑制甲醛戊酸通路中的酶系而抑制類異戊二烯的合成，並作用於氨乙醯-tRNA合成酶，抑制破骨細胞的活性，誘導破骨細胞凋亡[8]。抑制Ras的異戊烯化是ZOL抗腫瘤作用的關鍵分子機制，機理是抑制這些細胞下游的Ras/Raf-1/ERK1-2促有絲分裂通路和PKB/PKt的抗凋亡途徑,隨後激活Caspase[9]，依賴Caspase的凋亡是BPs誘導細胞凋亡原因,尤其是Caspase-3發揮著重要的作用[10]。
1.2抑制腫瘤細胞的黏附和侵襲
BPs可以抑制前列腺癌和乳腺癌細胞通過細胞外基質的侵襲力,其抑制腫瘤細胞侵襲作用的濃度在10-12～10-6mol/L，表明抑制腫瘤細胞的黏附和侵襲力是BPs很重要的生物學作用[11]。Ferretti等[8]實驗證實ZOL通過降低乳腺癌患者外周血管內皮生長因子中的VEGF（vascular endothelial growth factor）、bFGF(basic fibroflast growth factor)和MMP-2(matrix met alloproteinase)抑制腫瘤細胞的骨侵襲，ZOL不但抑制骨髓瘤細胞的增殖和誘導其凋亡，還明顯抑制CD106,CD54,CD49d和CD40等粘附因子的表達[12], 雙膦酸鹽MIN(minodronate,MIN))甚至在1umol/L很低的濃度明顯抑制惡性骨腫瘤的侵襲力[13]。雙膦酸鹽呈現了體內外的抗腫瘤活性，能影響腫瘤細胞粘附、侵襲、增殖,以協同的方式增強細胞毒藥物的作用，又有抗腫瘤形成和免疫調節作用[14]。
1. 3與化療藥的協同作用
ZOL和一些抗腫瘤藥物，如紫杉醇[15]、阿黴素[16]具有疊加或協同的誘導凋亡作用，阿黴素可以增敏ZOL對乳腺癌細胞的細胞毒作用，明顯增加腫瘤細胞的凋亡。Neville-Webbe等[17]證實在紫杉醇之後給予ZOL可以發揮最大的協同誘導乳腺癌細胞的凋亡效應。
2 雙膦酸鹽在骨轉移瘤中的應用
癌症患者骨轉移近年來快速增長，骨轉移導致骨強度降低，進而出現骨痛、病理性骨折、神經受壓、高鈣血症等[18]，惡性腫瘤骨轉移導致各種骨相關事件的發生並經常損害患者的生活質量，雙膦酸鹽是骨轉移的標準治療藥物，在ASCO(American society of clinical oncology)的指南中唑來膦酸被推薦用於所有骨轉移的治療[19]。骨轉移瘤的臨床表現為骨痛，骨折及活動困難等，人們採用一個較特殊的評價系統來評價雙膦酸鹽的療效，包括：①骨相關事件(SRE)，包括病理性骨折、脊髓壓迫、因止痛或預防骨折等而進行的骨骼放療或手術；②出現第一次SRE的時間(time to first SRE,T-SRE)，指治療開始至第1次出現SRE的時間；③骨病變率(skeletal morbidity rate，SME)單位時間內通常為一年人均發生SRE的次數，如為研究特別指定的一段時間內人均發生SRE的次數，用SMPR(skeletal morbidity period rate)表示。
2006年瑞士達沃斯雙膦酸鹽會議上，報到了邦羅力（伊班膦酸）復合劑量治療轉移性骨痛的方法，使用方法為6mg﹒h-1﹒d-1連用3天，之後為常規劑量，用藥後的3天開始，嚴重的轉移性骨痛迅速緩解，85％以上的患者體驗到疼痛的減輕，25％的患者疼痛完全緩解，在Ⅲ期的試驗中，骨痛緩解大於2年以上，而且與安慰劑比較差異有統計學意義。Mccormack等[20]〕認為伊班膦酸能夠抑制破骨細胞介導的骨吸收，有效預防骨相關事件的發生提高乳腺癌骨轉移患者的生活質量，口服及靜脈注射同樣有效。Body等[21]報道口服及靜脈注射伊班膦酸鈉具有減少SRE及延長T-SRE的作用。唑來膦酸控制乳腺癌骨轉移疼痛作用也有臨床研究證實[22]，唑來膦酸明顯減少前列腺癌骨轉移SRE發生率,提高無SRE生存時間，疼痛計分增加程度較安慰劑明顯減少,持續達24個月[23]。肺癌、腎癌為主的773例實體瘤骨轉移患者接受唑來膦酸或安慰劑個月，治療組發生風險較安慰劑組低31%，SMR降低，T-SRE明顯延遲,(治療組比安慰組為236天：155天)[24]。唑來膦酸對乳腺癌、前列腺癌、多發骨髓痛、轉移性肺癌、腎細胞癌和其他實體瘤有效，被證實除對溶骨性骨轉移有效外，還對混和性及成骨性骨轉移有顯著的臨床療效。Rosen等[25]報道唑來膦酸對於其他雙膦酸鹽類藥物治療失敗的患者也可取得較好的療效。
Powles等[26]研究顯示,服用氯屈膦酸鈉1600mg/d共2年的乳腺癌術後患者，服藥期間骨轉移發生率明顯低於對照組，發生風險降低45%，有研究報告靜脈注射帕米膦酸鈉可使淋巴結陽性乳腺癌術後骨轉移發生率減少[27]。在Diel[28]的研究中，氯屈雙膦酸鹽作為輔助治療給於沒有轉移的可切除的乳腺癌患者，結果顯著降低了骨轉移的發生率和轉移的數目。
3 高鈣血症的治療
惡性高鈣血症（hypercalcemia of malignancy,HCM）是指惡性腫瘤並發血鈣增高，HCM屬腫瘤急症，處理不及時或處理不當，可能危及生命。目前雙膦酸鹽已經成為HCM的標準治療藥物，療效與抗骨吸收強度成正比，帕米膦酸鈉治療HCM療效優於氯屈膦酸鈉，第3代雙膦酸鹽類降鈣作用較帕米膦酸鈉更強。Major[29]分別用4、8mg唑來膦酸及90mg帕米膦酸鈉例HCM，2組唑來膦酸治療效果均較帕米膦酸鈉更佳，帕米膦酸對HCM的療效為69.7%，其中伴有骨轉移者80%，無骨轉移者61%，唑來膦酸無上述差別。
4 雙膦酸鹽的臨床使用方法
由於多數雙膦酸鹽應用後起效緩慢，短時間內難以迅速緩解骨轉移瘤患者的疼痛，有時影響患者對繼續接受雙膦酸鹽治療的信心，單次使用雙膦酸鹽作用持續時間短，應定期使用，目前臨床研究給藥多在9～24個月，止痛作用在給藥早期明顯，後期疼痛計分有增加，但增加幅度仍明顯低與對照組，對於不伴疼痛的骨轉移患者，為防止出現骨相關事件發生，也應在明確診斷後，早期使用。目前的研究基本為常規劑量3～4周一次，有研究認為，持續使用雙膦酸鹽少於6個月預防SRE的作用不明顯，使用6個月以上可減少止痛性放療的需要，12個月後非脊柱骨折明顯下降，持續使用24個月後外科手術率降低。
雙膦酸鹽治療腫瘤骨轉移性骨病和預防SREs治療指南建議：應在診斷骨轉移時開始治療，持續時間不定或患者的身體狀況不能耐受。臨床試驗分析表明治療要達到降低骨併發症發生的目的應持續至少6月。
5雙膦酸鹽的不良反應
應用雙膦酸鹽治療腫瘤轉移性骨病時，低度的發熱，噁心嘔吐，急性可逆的腎功能不全和低鈣血症是常發生的不良反應。不同類型的雙膦酸鹽不良反應也有差別，口服的不含氮的雙膦酸鹽通常僅有輕度的消化道反應，口服的含氮的雙膦酸鹽在此基礎上還會產生食管炎、眼葡萄膜和虹膜炎，也有少數頜骨壞死的報到；靜脈應用的雙膦酸鹽除了產生應用的急性毒性反應（發熱、骨骼肌的疼痛、感冒樣症狀等）以外，還會產生腎功能損害以及少見的頜骨壞死，另外多項研究表明，頜骨壞死的發生與靜脈輸注雙膦酸鹽相關[30]，最近的研究和統計發現唑來膦酸在持續使用12個月以上會造成患者頜骨壞死的風險持續增加[31]；在已發生頜骨壞死時是否繼續用雙膦酸鹽觀點不一，有研究報到在已頜骨壞死時無需停用雙膦酸鹽治療。
在雙膦酸鹽治療轉移性骨病過程中，帕米膦酸和唑來膦酸可導致無症狀的、輕度的、一過性的低鈣血症，而在治療期間為緩解低鈣血症相關的副反應,補充維生素D和鈣可以提高骨的吸收而減低雙膦酸鹽的功效，因此在雙膦酸鹽治療期間維生素D和鈣的補充不作為常規治療。
雙膦酸已廣泛用於治療腫瘤轉移性骨病和預防SREs的發生，並已證明是安全的、有效的，新一代雙膦酸鹽的開發應用，為骨轉移瘤患者提供更好的選擇，雙膦酸鹽有效緩解了患者的骨痛、SREs的發生。
參考文獻（略）
甘肅省腫瘤醫院骨科，甘肅蘭州（730050）
梁鵬
摘要：骨轉移瘤是腫瘤患者的嚴重併發症，與骨痛、病理性骨折、神經缺失和∕或高鈣血症等緊密相關，因此，骨轉移瘤的治療是必要的；雙膦酸鹽是標準的治療和預防骨相關事件的藥物，可抑制破骨細胞介導的骨吸收，顯示抗癌活性，為最有效的治療骨轉移瘤和預防骨轉移併發症的藥物，可降低患者骨相關事件的發生，提高患者的生活質量。甘肅省腫瘤醫院骨科梁鵬
關鍵詞：雙膦酸鹽 腫瘤 骨轉移
Advanced therapy of Bisphosphonates for Bone metastases
LIANG peng Department of orthopaedics Surgery .GANSU Cancer Hospital,Lanzhou 730050,China
AbstractBone metastases is serious complication. It is associated with substantial morbidity, including bone pain, pathological fracture, neurological deficit and/or hypercalcemia， Thus, the management of bone metastasis in patients is a clinically significant issue. Bisphosphonates have now become part of standard therapy to treat and prevent skeletal-related events (SRE), Bisphosphonates could inhibit osteoclast-mediated bone resorption and have also demonstrated antitumor activity in preclinical models.bisphosphonates are the most effective agent for treating and/or preventing complications of bone metastases,and reduce the incidence of skeletal-related events and improving quality of life in patients with bone metastases of solid cancer.
Key word:Bisphosphonates Neoplasm Bone metastases
惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤患者的嚴重併發症，在發生骨轉移的患者中，晚期乳腺癌和前列腺癌約占80%，肺癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲狀腺癌和腎癌患者約占15～30%[1]，多發骨髓瘤患者也會出現明顯的骨相關事件(skeletal related event,SRE)，全世界每年約有150萬惡性腫瘤患者出現骨轉移病變。腫瘤轉移到骨時，骨吸收和新骨形成之間的動態平衡被破壞，引起腫瘤生長和骨破壞，導致骨痛、病理性骨折、高鈣血症以及神經表現（脊髓壓迫）等骨相關事件（SRE）發生，雙磷酸鹽的治療在於降低SRE發生的風險,以緩解骨痛、恢復正常功能、改善生活質量,是治療轉移性骨病的主要措施之一。雙膦酸鹽目前已發展到第3代，第1代以氯屈膦酸鈉為代表，帕米膦酸二鈉為第2代的代表，第3代為伊班膦酸鹽、唑來膦酸。
1 雙磷酸鹽的作用機制
雙磷酸鹽（bisphosphonates,BPs）是內生性焦膦酸鹽的同分異構體，P-C-P核心是共有的生物活性結構，而R1和R2的側鏈結構分別決定其對骨組織的親和性和抑制骨吸收的活性[2]。雙膦酸鹽是一種骨吸收的抑制劑，被廣泛用於腫瘤引起的溶骨性病變，一些研究表明BPs具有直接抑制乳腺癌[3]、前列腺癌[4]、軟骨肉瘤[5]等腫瘤細胞的增殖和活力作用。
1.1 抑制腫瘤細胞的增殖和促進其凋亡
雙膦酸鹽能吸附於礦物質的結合體上，干擾破骨細胞的附著，使成熟破骨細胞的超微結構和形態發生微小變化，從而誘導破骨細胞凋亡，有效抑制破骨細胞對骨的吸附和重吸收。雙膦酸鹽能夠促使成骨細胞釋放出一種可溶性因子，作用於破骨細胞前體防止破骨細胞的形成。雙膦酸鹽能夠抑制破骨細胞功能介導的細胞因子如IL-8、TNF的產生，阻止破骨細胞功能的修復，並能與骨基質理化結合，在骨活動期被破骨細胞攝取，抑制溶酶體酶以及前列腺素等合成，導致破骨細胞功能下降。Evdokiou等[6]報道不同的骨肉瘤系細胞對唑來膦酸（Zoledronic Acid ,ZOL）表現出不同的敏感性，單獨應用ZOL呈時間劑量依賴性，ZOL對一系列的骨肉瘤系細胞都有明顯的細胞生長抑制/細胞毒作用，通過細胞周期阻滯，微管分解線粒體膜的去極化，導致DNA合成抑制，隨後引起細胞死亡。相對於腫瘤細胞，成骨樣細胞對ZOL不敏感，同時也發現在所有的骨肉瘤系細胞對ZOL呈劑量依賴性凋亡，在凋亡之前ZOL引起S期細胞的積聚[7]。
含氮的雙膦酸鹽是通過抑制甲醛戊酸通路中的酶系而抑制類異戊二烯的合成，並作用於氨乙醯-tRNA合成酶，抑制破骨細胞的活性，誘導破骨細胞凋亡[8]。抑制Ras的異戊烯化是ZOL抗腫瘤作用的關鍵分子機制，機理是抑制這些細胞下游的Ras/Raf-1/ERK1-2促有絲分裂通路和PKB/PKt的抗凋亡途徑,隨後激活Caspase[9]，依賴Caspase的凋亡是BPs誘導細胞凋亡原因,尤其是Caspase-3發揮著重要的作用[10]。
1.2抑制腫瘤細胞的黏附和侵襲
BPs可以抑制前列腺癌和乳腺癌細胞通過細胞外基質的侵襲力,其抑制腫瘤細胞侵襲作用的濃度在10-12～10-6mol/L，表明抑制腫瘤細胞的黏附和侵襲力是BPs很重要的生物學作用[11]。Ferretti等[8]實驗證實ZOL通過降低乳腺癌患者外周血管內皮生長因子中的VEGF（vascular endothelial growth factor）、bFGF(basic fibroflast growth factor)和MMP-2(matrix met alloproteinase)抑制腫瘤細胞的骨侵襲，ZOL不但抑制骨髓瘤細胞的增殖和誘導其凋亡，還明顯抑制CD106,CD54,CD49d和CD40等粘附因子的表達[12], 雙膦酸鹽MIN(minodronate,MIN))甚至在1umol/L很低的濃度明顯抑制惡性骨腫瘤的侵襲力[13]。雙膦酸鹽呈現了體內外的抗腫瘤活性，能影響腫瘤細胞粘附、侵襲、增殖,以協同的方式增強細胞毒藥物的作用，又有抗腫瘤形成和免疫調節作用[14]。
1. 3與化療藥的協同作用
ZOL和一些抗腫瘤藥物，如紫杉醇[15]、阿黴素[16]具有疊加或協同的誘導凋亡作用，阿黴素可以增敏ZOL對乳腺癌細胞的細胞毒作用，明顯增加腫瘤細胞的凋亡。Neville-Webbe等[17]證實在紫杉醇之後給予ZOL可以發揮最大的協同誘導乳腺癌細胞的凋亡效應。
2 雙膦酸鹽在骨轉移瘤中的應用
癌症患者骨轉移近年來快速增長，骨轉移導致骨強度降低，進而出現骨痛、病理性骨折、神經受壓、高鈣血症等[18]，惡性腫瘤骨轉移導致各種骨相關事件的發生並經常損害患者的生活質量，雙膦酸鹽是骨轉移的標準治療藥物，在ASCO(American society of clinical oncology)的指南中唑來膦酸被推薦用於所有骨轉移的治療[19]。骨轉移瘤的臨床表現為骨痛，骨折及活動困難等，人們採用一個較特殊的評價系統來評價雙膦酸鹽的療效，包括：①骨相關事件(SRE)，包括病理性骨折、脊髓壓迫、因止痛或預防骨折等而進行的骨骼放療或手術；②出現第一次SRE的時間(time to first SRE,T-SRE)，指治療開始至第1次出現SRE的時間；③骨病變率(skeletal morbidity rate，SME)單位時間內通常為一年人均發生SRE的次數，如為研究特別指定的一段時間內人均發生SRE的次數，用SMPR(skeletal morbidity period rate)表示。
2006年瑞士達沃斯雙膦酸鹽會議上，報到了邦羅力（伊班膦酸）復合劑量治療轉移性骨痛的方法，使用方法為6mg﹒h-1﹒d-1連用3天，之後為常規劑量，用藥後的3天開始，嚴重的轉移性骨痛迅速緩解，85％以上的患者體驗到疼痛的減輕，25％的患者疼痛完全緩解，在Ⅲ期的試驗中，骨痛緩解大於2年以上，而且與安慰劑比較差異有統計學意義。Mccormack等[20]〕認為伊班膦酸能夠抑制破骨細胞介導的骨吸收，有效預防骨相關事件的發生提高乳腺癌骨轉移患者的生活質量，口服及靜脈注射同樣有效。Body等[21]報道口服及靜脈注射伊班膦酸鈉具有減少SRE及延長T-SRE的作用。唑來膦酸控制乳腺癌骨轉移疼痛作用也有臨床研究證實[22]，唑來膦酸明顯減少前列腺癌骨轉移SRE發生率,提高無SRE生存時間，疼痛計分增加程度較安慰劑明顯減少,持續達24個月[23]。肺癌、腎癌為主的773例實體瘤骨轉移患者接受唑來膦酸或安慰劑個月，治療組發生風險較安慰劑組低31%，SMR降低，T-SRE明顯延遲,(治療組比安慰組為236天：155天)[24]。唑來膦酸對乳腺癌、前列腺癌、多發骨髓痛、轉移性肺癌、腎細胞癌和其他實體瘤有效，被證實除對溶骨性骨轉移有效外，還對混和性及成骨性骨轉移有顯著的臨床療效。Rosen等[25]報道唑來膦酸對於其他雙膦酸鹽類藥物治療失敗的患者也可取得較好的療效。
Powles等[26]研究顯示,服用氯屈膦酸鈉1600mg/d共2年的乳腺癌術後患者，服藥期間骨轉移發生率明顯低於對照組，發生風險降低45%，有研究報告靜脈注射帕米膦酸鈉可使淋巴結陽性乳腺癌術後骨轉移發生率減少[27]。在Diel[28]的研究中，氯屈雙膦酸鹽作為輔助治療給於沒有轉移的可切除的乳腺癌患者，結果顯著降低了骨轉移的發生率和轉移的數目。
3 高鈣血症的治療
惡性高鈣血症（hypercalcemia of malignancy,HCM）是指惡性腫瘤並發血鈣增高，HCM屬腫瘤急症，處理不及時或處理不當，可能危及生命。目前雙膦酸鹽已經成為HCM的標準治療藥物，療效與抗骨吸收強度成正比，帕米膦酸鈉治療HCM療效優於氯屈膦酸鈉，第3代雙膦酸鹽類降鈣作用較帕米膦酸鈉更強。Major[29]分別用4、8mg唑來膦酸及90mg帕米膦酸鈉例HCM，2組唑來膦酸治療效果均較帕米膦酸鈉更佳，帕米膦酸對HCM的療效為69.7%，其中伴有骨轉移者80%，無骨轉移者61%，唑來膦酸無上述差別。
4 雙膦酸鹽的臨床使用方法
由於多數雙膦酸鹽應用後起效緩慢，短時間內難以迅速緩解骨轉移瘤患者的疼痛，有時影響患者對繼續接受雙膦酸鹽治療的信心，單次使用雙膦酸鹽作用持續時間短，應定期使用，目前臨床研究給藥多在9～24個月，止痛作用在給藥早期明顯，後期疼痛計分有增加，但增加幅度仍明顯低與對照組，對於不伴疼痛的骨轉移患者，為防止出現骨相關事件發生，也應在明確診斷後，早期使用。目前的研究基本為常規劑量3～4周一次，有研究認為，持續使用雙膦酸鹽少於6個月預防SRE的作用不明顯，使用6個月以上可減少止痛性放療的需要，12個月後非脊柱骨折明顯下降，持續使用24個月後外科手術率降低。
雙膦酸鹽治療腫瘤骨轉移性骨病和預防SREs治療指南建議：應在診斷骨轉移時開始治療，持續時間不定或患者的身體狀況不能耐受。臨床試驗分析表明治療要達到降低骨併發症發生的目的應持續至少6月。
5雙膦酸鹽的不良反應
應用雙膦酸鹽治療腫瘤轉移性骨病時，低度的發熱，噁心嘔吐，急性可逆的腎功能不全和低鈣血症是常發生的不良反應。不同類型的雙膦酸鹽不良反應也有差別，口服的不含氮的雙膦酸鹽通常僅有輕度的消化道反應，口服的含氮的雙膦酸鹽在此基礎上還會產生食管炎、眼葡萄膜和虹膜炎，也有少數頜骨壞死的報到；靜脈應用的雙膦酸鹽除了產生應用的急性毒性反應（發熱、骨骼肌的疼痛、感冒樣症狀等）以外，還會產生腎功能損害以及少見的頜骨壞死，另外多項研究表明，頜骨壞死的發生與靜脈輸注雙膦酸鹽相關[30]，最近的研究和統計發現唑來膦酸在持續使用12個月以上會造成患者頜骨壞死的風險持續增加[31]；在已發生頜骨壞死時是否繼續用雙膦酸鹽觀點不一，有研究報到在已頜骨壞死時無需停用雙膦酸鹽治療。
在雙膦酸鹽治療轉移性骨病過程中，帕米膦酸和唑來膦酸可導致無症狀的、輕度的、一過性的低鈣血症，而在治療期間為緩解低鈣血症相關的副反應,補充維生素D和鈣可以提高骨的吸收而減低雙膦酸鹽的功效，因此在雙膦酸鹽治療期間維生素D和鈣的補充不作為常規治療。
雙膦酸已廣泛用於治療腫瘤轉移性骨病和預防SREs的發生，並已證明是安全的、有效的，新一代雙膦酸鹽的開發應用，為骨轉移瘤患者提供更好的選擇，雙膦酸鹽有效緩解了患者的骨痛、SREs的發生。
參考文獻（略）
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