作者：鍾玲，許小紅，楊勝玉，蘇青
【摘要】
目的反映近五年來中藥微丸在研究方向、類型、常用輔料和製備工藝等方面的研究概況。方法查閱、綜述及分析近五年來中藥微丸在處方篩選、製備工藝以及體外釋藥行為等方面的研究 文獻 。結果中藥微丸是一種輔料易得、製備工藝靈活、製劑改良方便的劑型。結論中藥微丸作為一種良好的劑型，具有廣泛的實用和開發價值。
【關鍵詞】 中藥微丸 載藥量 劑型 製備工藝
Abstract:ObjectiveTo review the general situation of traditional Chinese medicine pellets from various aspects such as its research direction, types, conventional excipients and technical process. MethodsConsult, review and analyze the recent literature of traditional Chinese medicine pellets in formula optimization, technical process, in vitro release characteristics and so on. ResultsTraditional Chinese medicine pellet is a kind of dosage form whose excipients are facile, technical processes are various and improvement is convenient.ConclusionAs a good dosage form, traditioral Chinese medicine pellets have much value for exploitation and application.
Key words:Pellets of Traditional Chinese Medicine; Advance in study; Review； Technical process
微丸劑（pellets）又稱小丸劑，是指直徑約為1 mm，一般不超過2.5 mm的小球狀口服劑型。我國古代就有中藥微丸製劑，如「六神丸」「喉炎丸」「牛黃消炎丸」等，但這些微丸劑型多限於處方劑量小、 治療 喉部炎症藥物的應用，且製備工藝落後，存在工作強度大、效率低等缺點。隨著近 現代 藥劑學的 發展 ，人們發現微丸製劑與其他口服製劑相比，自身有許多優點，如一個劑量由多個分散單元組成，口服後可大面積、均勻地分散在胃腸道，提高藥物的生物利用度；在胃腸道的轉運不受胃排空的影響，吸收重現性好；不同釋藥速率小丸的組合，容易實現預期的釋藥速率，達到理想的血藥濃度；緩、控釋微丸比單元的緩、控釋給藥系統具有更高的安全性，可避免藥物突釋帶來的危害；具有改良的靈活性，可進一步裝囊、壓製成片劑或包裹特定的衣膜等。因此，目前，微丸劑型在中藥製劑中的應用已經得到了廣泛研究，對提升中藥製劑水平，實現中藥製劑現代化也有重要意義。本文就近年來中藥微丸在研究方向、類型、常用輔料和製備工藝等方面的研究概況進行綜述。
1 中藥微丸研究的方向
目前，中藥微丸研究的方向主要有以下幾個方面：
1.1 中藥微丸原料的研究
製備中藥微丸的原料多數是中藥材的浸提物。由於中藥浸提物粉體大都性質不良，存在黏性大、易吸濕結塊、流動性差等問題，而微丸原料的性質又關係到中藥微丸的成型和質量，因此，對中藥微丸原料性質的研究非常重要。陳志傑等［1］ 對傳統中藥加工粉末和中藥噴霧乾燥粉末微丸成型進行了比較研究。研究結果表明，中藥材粉末製備微丸的成型性能良好，在分別以水、蜂蜜、蔗糖、PVP水或醇溶液等多種黏度差異較大黏合劑下，均能成型良好；而中藥提取液的噴霧乾燥粉末吸濕性較大，可塑性差，成型難度比中藥材粉末大，僅以PVP乙醇溶液為黏合劑時才可避免微丸成型工藝中易吸濕、或黏附於鍋壁、或易成團的難題。王魯敏等［2］ 通過對葛根、柴胡等中藥浸膏混合粉體為原料用擠出滾圓法製備中藥微丸的研究，指出以中藥浸膏粉體為原料用擠出滾圓法製備微丸的技術關鍵是降低浸膏軟材的黏度。目前，對中藥微丸原料的研究僅限於通過製備成品的好壞和收率等來間接認識原料的性質，而對原料的性質如黏性、可塑性、流動性、吸濕性等的直接研究以及這些性質與中藥微丸的成型性之間的定性或定量關係未見報道，可作為進一步深入研究的方向。
1.2 提高中藥微丸載藥量的研究
由於中藥浸膏粉體的不良性質，採用一般工藝製備微丸時常需加入大量輔料來幫助微丸成型，因此通常中藥微丸載藥率偏低。在中藥微丸處方篩選時，輔料和藥物有一個合理配比的問題，輔料的運用不能因降低浸膏的黏性而無限加大比例，需要兼顧微丸中有效藥物含量的要求。目前，提高中藥微丸載藥量的方法有選用性能好的輔料、改進制備方法、精製中藥浸提物以減少投膏量等。王魯敏等［3］ 以中藥石蓮花與燕子掌的納米浸膏粉體為模型藥物，研究了擠出滾圓制粒法製備高含藥量、高產率納米中藥微丸的工藝方法，通過採用適當的輔料（MCC和殼聚糖）和控制擠出機的擠出力（選擇雙螺杆擠出機、控制擠出孔板厚度）和滾圓機的滾圓速度（不同的滾圓階段採用變滾圓速度的方法），首次成功地製備了高載藥量的中藥純浸膏微丸，可使微丸中中藥浸膏的含量由通常的20％提高到50%。李青坡等［4］ 以中藥復方葛根芩連湯為模型藥物，對採用擠出－滾圓法製備高載藥量微丸進行了研究，通過控制水分比例、擠出速度、滾圓轉速和滾圓時間4個關鍵參數，可得到粒徑分布窄、圓整度好、密度大、表面光滑的70%載藥量的葛根芩連微丸，指出製備高載藥量的中藥復方微丸的要素之一是要解決復方提取物量大的問題，解決辦法是在兼顧藥效的前提下，對復方進行精製以減少復方提取物量。
1.3 已有中藥製劑品種改制微丸劑型的研究
1.3.1 提高藥物製劑的穩定性劉旭海等［5］將已上市的二類新藥博洛克膠囊（蚓激酶腸溶膠囊）改製成微丸劑。改劑的原因在於已有品種博洛克膠囊內的藥粉吸濕性強，存放時易導致膠囊變脆而破損，並使內容物黏到其他完好膠囊的表面，從而影響成品的外觀，造成藥粉的大量浪費和增加藥品的污染機會，延長生產周期。將其改製成腸溶微丸胃溶膠囊以後，膠囊內容物從粉末態改變成微丸，減少了藥物的表面積和吸濕性，製劑的質量穩定性增加。微丸灌裝不存在藥粉浪費問題，不需要挑揀和拋光，減少了生產工序，降低了生產成本。
1.3.2 提高藥物的生物利用度程嵐等［6］基於微丸劑比表面積大、溶出速度快、釋藥均勻穩定、可靠等優點，將愈風寧心片改製成愈風寧心微丸。兩者的溶出度比較實驗結果是， Td由改劑前的61 min減為改劑後的4.8 min，T50由45 min減為4.3 min，表明愈風寧心微丸較愈風寧心片溶出快。何蘭茜等［7］將元胡止痛糖衣片改製成元胡止痛微丸膠囊劑後，改劑前片劑的Td 和T50分別為微丸膠囊的5.64倍和4.22倍，表明元胡止痛微丸膠囊比元胡止痛片溶出快，具有顯效快的特點。
1.3.3 提高藥物的安全性，減少服藥次數
方芳等［8］針對臨床上廣泛用於治療冠心病心絞痛和脈管炎等的毛冬青普通製劑存在服藥次數多，有明顯「峰谷」現象，不良反應較多的缺點，將毛冬青普通製劑改製成毛冬青的緩釋微丸膠囊，以提高藥物療效、減少不良反應和服藥次數，使傳統中藥製劑現代化。將毛冬青總皂苷提取物與澱粉、糊精等輔料混合均勻，以黏合劑制濕顆粒後，包衣鍋中滾圓，烘乾，收取24～18目的微丸，再用乙基纖維素為包衣材料， PEG1000為致孔劑，用滾轉包衣法將含藥微丸包覆緩釋衣膜後，裝入1號胃溶性硬膠囊，製成毛冬青緩釋微丸膠囊，經體外釋放度試驗，得出其體外12 h的釋藥曲線方程為Q＝18.415t1/2＋29.649（r=0.987 4），符合Higuchi方程，表明毛冬青緩釋微丸膠囊具有較好的緩釋性能。
陳大為等［9］以乙基纖維素、硬脂酸鎂等疏水性物質為骨架材料，以擠出滾圓法製備了燈盞花素緩釋骨架微丸，以減少燈盞花素普通製劑的用藥次數。經體外釋放度實驗，其體外12 h的釋藥曲線方程為Q＝33.09t1/2－0.67（r=0.989 1），符合Higuchi方程，表明燈盞花素緩釋骨架微丸具有較好的緩釋性能。
1.3.4 減少服用劑量
何蘭茜等［7］將元胡止痛糖衣片改為元胡止痛微丸膠囊劑後，減少了服用量。每粒元胡止痛微丸膠囊 (內裝微丸0.5 g/粒)含原生藥約1.03 g，而元胡止痛糖衣片每片含原生藥約0.67 g，即每粒膠囊所含原生藥量相當於1.5片糖衣片所含原生藥量，服用量上，元胡止痛微丸膠囊服3粒～4粒/次，而片劑服用量為4～6片/次。元胡止痛微丸膠囊前處理工藝和片劑一致，其服用量減少在於改劑後成型的輔料用量比片劑的輔料用量少，提示微丸劑的載藥量高於片劑。
【摘要】
目的反映近五年來中藥微丸在研究方向、類型、常用輔料和製備工藝等方面的研究概況。方法查閱、綜述及分析近五年來中藥微丸在處方篩選、製備工藝以及體外釋藥行為等方面的研究 文獻 。結果中藥微丸是一種輔料易得、製備工藝靈活、製劑改良方便的劑型。結論中藥微丸作為一種良好的劑型，具有廣泛的實用和開發價值。
【關鍵詞】 中藥微丸 載藥量 劑型 製備工藝
Abstract:ObjectiveTo review the general situation of traditional Chinese medicine pellets from various aspects such as its research direction, types, conventional excipients and technical process. MethodsConsult, review and analyze the recent literature of traditional Chinese medicine pellets in formula optimization, technical process, in vitro release characteristics and so on. ResultsTraditional Chinese medicine pellet is a kind of dosage form whose excipients are facile, technical processes are various and improvement is convenient.ConclusionAs a good dosage form, traditioral Chinese medicine pellets have much value for exploitation and application.
Key words:Pellets of Traditional Chinese Medicine; Advance in study; Review； Technical process
微丸劑（pellets）又稱小丸劑，是指直徑約為1 mm，一般不超過2.5 mm的小球狀口服劑型。我國古代就有中藥微丸製劑，如「六神丸」「喉炎丸」「牛黃消炎丸」等，但這些微丸劑型多限於處方劑量小、 治療 喉部炎症藥物的應用，且製備工藝落後，存在工作強度大、效率低等缺點。隨著近 現代 藥劑學的 發展 ，人們發現微丸製劑與其他口服製劑相比，自身有許多優點，如一個劑量由多個分散單元組成，口服後可大面積、均勻地分散在胃腸道，提高藥物的生物利用度；在胃腸道的轉運不受胃排空的影響，吸收重現性好；不同釋藥速率小丸的組合，容易實現預期的釋藥速率，達到理想的血藥濃度；緩、控釋微丸比單元的緩、控釋給藥系統具有更高的安全性，可避免藥物突釋帶來的危害；具有改良的靈活性，可進一步裝囊、壓製成片劑或包裹特定的衣膜等。因此，目前，微丸劑型在中藥製劑中的應用已經得到了廣泛研究，對提升中藥製劑水平，實現中藥製劑現代化也有重要意義。本文就近年來中藥微丸在研究方向、類型、常用輔料和製備工藝等方面的研究概況進行綜述。
1 中藥微丸研究的方向
目前，中藥微丸研究的方向主要有以下幾個方面：
1.1 中藥微丸原料的研究
製備中藥微丸的原料多數是中藥材的浸提物。由於中藥浸提物粉體大都性質不良，存在黏性大、易吸濕結塊、流動性差等問題，而微丸原料的性質又關係到中藥微丸的成型和質量，因此，對中藥微丸原料性質的研究非常重要。陳志傑等［1］ 對傳統中藥加工粉末和中藥噴霧乾燥粉末微丸成型進行了比較研究。研究結果表明，中藥材粉末製備微丸的成型性能良好，在分別以水、蜂蜜、蔗糖、PVP水或醇溶液等多種黏度差異較大黏合劑下，均能成型良好；而中藥提取液的噴霧乾燥粉末吸濕性較大，可塑性差，成型難度比中藥材粉末大，僅以PVP乙醇溶液為黏合劑時才可避免微丸成型工藝中易吸濕、或黏附於鍋壁、或易成團的難題。王魯敏等［2］ 通過對葛根、柴胡等中藥浸膏混合粉體為原料用擠出滾圓法製備中藥微丸的研究，指出以中藥浸膏粉體為原料用擠出滾圓法製備微丸的技術關鍵是降低浸膏軟材的黏度。目前，對中藥微丸原料的研究僅限於通過製備成品的好壞和收率等來間接認識原料的性質，而對原料的性質如黏性、可塑性、流動性、吸濕性等的直接研究以及這些性質與中藥微丸的成型性之間的定性或定量關係未見報道，可作為進一步深入研究的方向。
1.2 提高中藥微丸載藥量的研究
由於中藥浸膏粉體的不良性質，採用一般工藝製備微丸時常需加入大量輔料來幫助微丸成型，因此通常中藥微丸載藥率偏低。在中藥微丸處方篩選時，輔料和藥物有一個合理配比的問題，輔料的運用不能因降低浸膏的黏性而無限加大比例，需要兼顧微丸中有效藥物含量的要求。目前，提高中藥微丸載藥量的方法有選用性能好的輔料、改進制備方法、精製中藥浸提物以減少投膏量等。王魯敏等［3］ 以中藥石蓮花與燕子掌的納米浸膏粉體為模型藥物，研究了擠出滾圓制粒法製備高含藥量、高產率納米中藥微丸的工藝方法，通過採用適當的輔料（MCC和殼聚糖）和控制擠出機的擠出力（選擇雙螺杆擠出機、控制擠出孔板厚度）和滾圓機的滾圓速度（不同的滾圓階段採用變滾圓速度的方法），首次成功地製備了高載藥量的中藥純浸膏微丸，可使微丸中中藥浸膏的含量由通常的20％提高到50%。李青坡等［4］ 以中藥復方葛根芩連湯為模型藥物，對採用擠出－滾圓法製備高載藥量微丸進行了研究，通過控制水分比例、擠出速度、滾圓轉速和滾圓時間4個關鍵參數，可得到粒徑分布窄、圓整度好、密度大、表面光滑的70%載藥量的葛根芩連微丸，指出製備高載藥量的中藥復方微丸的要素之一是要解決復方提取物量大的問題，解決辦法是在兼顧藥效的前提下，對復方進行精製以減少復方提取物量。
1.3 已有中藥製劑品種改制微丸劑型的研究
1.3.1 提高藥物製劑的穩定性劉旭海等［5］將已上市的二類新藥博洛克膠囊（蚓激酶腸溶膠囊）改製成微丸劑。改劑的原因在於已有品種博洛克膠囊內的藥粉吸濕性強，存放時易導致膠囊變脆而破損，並使內容物黏到其他完好膠囊的表面，從而影響成品的外觀，造成藥粉的大量浪費和增加藥品的污染機會，延長生產周期。將其改製成腸溶微丸胃溶膠囊以後，膠囊內容物從粉末態改變成微丸，減少了藥物的表面積和吸濕性，製劑的質量穩定性增加。微丸灌裝不存在藥粉浪費問題，不需要挑揀和拋光，減少了生產工序，降低了生產成本。
1.3.2 提高藥物的生物利用度程嵐等［6］基於微丸劑比表面積大、溶出速度快、釋藥均勻穩定、可靠等優點，將愈風寧心片改製成愈風寧心微丸。兩者的溶出度比較實驗結果是， Td由改劑前的61 min減為改劑後的4.8 min，T50由45 min減為4.3 min，表明愈風寧心微丸較愈風寧心片溶出快。何蘭茜等［7］將元胡止痛糖衣片改製成元胡止痛微丸膠囊劑後，改劑前片劑的Td 和T50分別為微丸膠囊的5.64倍和4.22倍，表明元胡止痛微丸膠囊比元胡止痛片溶出快，具有顯效快的特點。
1.3.3 提高藥物的安全性，減少服藥次數
方芳等［8］針對臨床上廣泛用於治療冠心病心絞痛和脈管炎等的毛冬青普通製劑存在服藥次數多，有明顯「峰谷」現象，不良反應較多的缺點，將毛冬青普通製劑改製成毛冬青的緩釋微丸膠囊，以提高藥物療效、減少不良反應和服藥次數，使傳統中藥製劑現代化。將毛冬青總皂苷提取物與澱粉、糊精等輔料混合均勻，以黏合劑制濕顆粒後，包衣鍋中滾圓，烘乾，收取24～18目的微丸，再用乙基纖維素為包衣材料， PEG1000為致孔劑，用滾轉包衣法將含藥微丸包覆緩釋衣膜後，裝入1號胃溶性硬膠囊，製成毛冬青緩釋微丸膠囊，經體外釋放度試驗，得出其體外12 h的釋藥曲線方程為Q＝18.415t1/2＋29.649（r=0.987 4），符合Higuchi方程，表明毛冬青緩釋微丸膠囊具有較好的緩釋性能。
陳大為等［9］以乙基纖維素、硬脂酸鎂等疏水性物質為骨架材料，以擠出滾圓法製備了燈盞花素緩釋骨架微丸，以減少燈盞花素普通製劑的用藥次數。經體外釋放度實驗，其體外12 h的釋藥曲線方程為Q＝33.09t1/2－0.67（r=0.989 1），符合Higuchi方程，表明燈盞花素緩釋骨架微丸具有較好的緩釋性能。
1.3.4 減少服用劑量
何蘭茜等［7］將元胡止痛糖衣片改為元胡止痛微丸膠囊劑後，減少了服用量。每粒元胡止痛微丸膠囊 (內裝微丸0.5 g/粒)含原生藥約1.03 g，而元胡止痛糖衣片每片含原生藥約0.67 g，即每粒膠囊所含原生藥量相當於1.5片糖衣片所含原生藥量，服用量上，元胡止痛微丸膠囊服3粒～4粒/次，而片劑服用量為4～6片/次。元胡止痛微丸膠囊前處理工藝和片劑一致，其服用量減少在於改劑後成型的輔料用量比片劑的輔料用量少，提示微丸劑的載藥量高於片劑。
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