麻醉手術後病人出現術後認知障礙（Post Operative Cognitive Dysfunction，POCD）是老年病人術後早期較為突出的 問題 [1]，嚴重困擾著臨床麻醉醫生。雖然 影響 因素很多，但全身麻醉藥物對認知功能的影響不容否認。現已基本明確全身麻醉藥物是主要通過抑制興奮性突觸傳遞和增強抑制性突觸傳遞產生麻醉作用。顱內興奮性遞質谷氨酸及NMDA受體被認為與 學習 、記憶、中樞神經系統疼痛的傳導和大腦創傷後神經元的死亡及POCD等有重要關係[2~6]，隨著對全麻機制的深入探索和認知 科學 的認識，全麻藥物對學習記憶功能的影響和機制也將更加清楚。現就谷氨酸及NMDA受體與全身麻醉藥的關係最新 研究 進展作一綜述。
1．谷氨酸
谷氨酸(glutamate，Glu) 是哺乳動物中樞神經系統內重要的興奮性神經遞質，也是腦內含量最高的胺基酸，以大腦皮層和海馬含量最高，Glu是不能通過血腦屏障，不通過血液供給腦，因此只能有局部代謝產生。即葡萄糖經Krabs循環產生а-酮戊二酸和草醯乙酸，通過轉氨酶作用產生Glu [7]。突觸間隙中的Glu被位於神經元細胞和膠質細胞膜上Na+依賴性EAA轉運體（EAA transporters, EAAT）攝回而被迅速清除使其作用終止。被攝回的Glu被谷氨醯胺（Gln）合成酶的作用下轉變為Gln後重新進入突觸前神經元末梢，被線粒體內磷酸化激活的谷氨酸酶轉化成Glu進行再循環，這就是所謂的「谷氨酸-谷氨醯胺循環」[3]。正常情況下，Glu在谷氨酸能神經元內被攝入、聚集、貯存於囊泡內，當神經元
去極化時，囊泡內的Glu以Ca2+依賴方式釋放於突觸間隙中，與突觸後不同亞型的Glu受體結合。完成興奮性突觸傳遞及其它生理作用。靜息狀態下, Glu在細胞外、細胞內、突觸囊胞內的濃度分別為1 um、10 um及100 um。病理情況下，細胞外間隙中Glu濃度增高，過度剌激其受體對中樞神經系統有明顯的毒性作用即興奮性神經毒性[7~9]。
2. 谷氨酸受體(glutamate receptor,GluR)分為五種[7]，包括4種親離子即N-甲基D-門冬氨酸（N-methy-D-aspatrate,NMDA）受體，α-氨基-3-羥基5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-mino-3-hydroxy-5-methy-4-isoxazole propionic acid,AMPA）受體，海人藻酸（kanic acid，KA）受體和 L-2-氨基4-磷丁酸（L-AP4）受體及一種親代謝型受體，後四種又稱為非NMDA受體。Glu與突觸後親離子受體結合，導致陽離子通道打開，使膜去極度化，膜興奮性增高，興奮性突觸後電位主要有AMPA和NMDA受體介導的成份組成。L-AP4受體可能位於興奮性突觸前膜,對Glu釋放起負反饋作用。親代謝受體與G-蛋白相耦聯可能參與磷酸肌醇的代謝、花生四烯酸的生成和環-磷酸肌苷的調節，其功能尚不完全清楚。
NMDA受體 是 目前 研究較為深入的EAAs受體之一。哺乳動物中樞神經系統內NMDA受體從大腦皮層到脊髓都有廣泛分布，其中以大腦皮層和海馬密度最高[4，6]。利用分子生物學技術現已發現NMDA受體至少存在7種亞型，即NR1、NR2B、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A和NR3B）。NR1是功能亞基，與NR2、NR3亞基組成異聚體後，能形成有高度功能活性的NMDA受體通道[6]。NMDA受體除具有Glu連結位點外，還有甘氨酸連結位點，必須兩個位點都結合後，才能激活受體[10]。NMDA受體通道具有一種獨特的門控方式，既受配基門控，又受電壓門控，其電壓依賴性是離子通道內部的Mg阻滯作用決定的[6]。與非NMPA受體不同，NMDA受體激動時，其偶聯的陽離子通道開放，除Na+、K+通過外，還允許Ca2+通過。高鈣電導是NMDA受體的特點之一，也是NMDA受體與Glu興奮性神經毒性、觸發突觸長時程增強 (long-term potentiation，LTP)效應、學習記憶形成機制密切相關的原因。
3. Glu及NMDA受體的生理作用： (1) 興奮性遞質作用：多數興奮突觸後電位由AMPA受體和NMDA受體的離子成分組成。(2) 在學習記憶、發育中突觸可塑性、神經元營養、樹突的生長形成以及與認知功能等方面具有重要作用[2~6]。NMDA受體可觸發突觸LTP效應，LTP是突觸部位傳遞效能增強的一種現象，也是突觸可塑性的表現形式，被認為是腦內信息貯存和記憶形成的生理機制，與學習記憶密切相關[2，6]。在腦細胞信息傳遞過程中，NMDA受體通路是決定學習、記憶的關鍵[6]。該通路受阻會引起學習記憶障礙。動物試驗證明[2，6]，NMDA受體拮抗劑能阻斷LTP形成，並損害小鼠空間辨別記憶。
4．谷氨酸及NMDA受體與全身麻醉藥
4.1 谷氨酸及NMDA受體與吸入全麻藥
NMDA受體是中樞神經系統中主要的興奮性胺基酸受體，研究證明吸入麻醉藥的抗傷害作用與NMDA受體有密切的關係。傷害性刺激誘發神經興奮產生動作電位時，Glu以胞吐方式從突觸前膜釋放到突觸間隙，與突觸後膜的NMDA受體產生興奮性效應[10,11]。
Haseneder等[10]用全細胞膜片鉗技術研究大鼠脊髓背角神經元發現，異氟醚抑制傷害性信息初級傳入位點脊髓背角淺層Glu釋放，從而實現其突觸前抑制興奮性突觸傳遞的功能。Nishikawa等[11]在大鼠海馬腦片上用電生理的 方法 研究發現，臨床濃度的氟烷和異氟醚不僅能抑制突觸前膜谷氨酸的釋放，而且能夠顯著抑制由NMDA受體所介導的興奮性突觸後電位（EPSPs）。Cheng等[12]研究也發現，安氟醚能夠直接抑制小鼠脊髓運動神經元NMDA受體所介導的EPSPs。研究還表明[13] 異氟醚對Glu受體抑制作用具有選擇性，1.4%異氟醚抑制NMDA受體介導的EPSPs達55%,而對非NMDA受體則沒有如此明顯效應。
Sumikura等[14]研究發現大鼠鞘內注射NMDA受體的拮抗劑AP5 10mg能使七氟醚的肺泡氣最低有效濃度（minimum alveolar concentration，MAC）下降25.8%左右（P<0.01）。Stabernack等[15]研究發現鞘內注射NMDA受體的拮抗劑MK801能使異氟醚的MAC下降約65%（P<0.001），並且發現MAC下降的程度與脊髓中MK801的濃度成正相關。以上這些研究均提示NMDA受體參與了吸入麻醉藥抗傷害作用的調製過程。
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1．谷氨酸
谷氨酸(glutamate，Glu) 是哺乳動物中樞神經系統內重要的興奮性神經遞質，也是腦內含量最高的胺基酸，以大腦皮層和海馬含量最高，Glu是不能通過血腦屏障，不通過血液供給腦，因此只能有局部代謝產生。即葡萄糖經Krabs循環產生а-酮戊二酸和草醯乙酸，通過轉氨酶作用產生Glu [7]。突觸間隙中的Glu被位於神經元細胞和膠質細胞膜上Na+依賴性EAA轉運體（EAA transporters, EAAT）攝回而被迅速清除使其作用終止。被攝回的Glu被谷氨醯胺（Gln）合成酶的作用下轉變為Gln後重新進入突觸前神經元末梢，被線粒體內磷酸化激活的谷氨酸酶轉化成Glu進行再循環，這就是所謂的「谷氨酸-谷氨醯胺循環」[3]。正常情況下，Glu在谷氨酸能神經元內被攝入、聚集、貯存於囊泡內，當神經元
去極化時，囊泡內的Glu以Ca2+依賴方式釋放於突觸間隙中，與突觸後不同亞型的Glu受體結合。完成興奮性突觸傳遞及其它生理作用。靜息狀態下, Glu在細胞外、細胞內、突觸囊胞內的濃度分別為1 um、10 um及100 um。病理情況下，細胞外間隙中Glu濃度增高，過度剌激其受體對中樞神經系統有明顯的毒性作用即興奮性神經毒性[7~9]。
2. 谷氨酸受體(glutamate receptor,GluR)分為五種[7]，包括4種親離子即N-甲基D-門冬氨酸（N-methy-D-aspatrate,NMDA）受體，α-氨基-3-羥基5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-mino-3-hydroxy-5-methy-4-isoxazole propionic acid,AMPA）受體，海人藻酸（kanic acid，KA）受體和 L-2-氨基4-磷丁酸（L-AP4）受體及一種親代謝型受體，後四種又稱為非NMDA受體。Glu與突觸後親離子受體結合，導致陽離子通道打開，使膜去極度化，膜興奮性增高，興奮性突觸後電位主要有AMPA和NMDA受體介導的成份組成。L-AP4受體可能位於興奮性突觸前膜,對Glu釋放起負反饋作用。親代謝受體與G-蛋白相耦聯可能參與磷酸肌醇的代謝、花生四烯酸的生成和環-磷酸肌苷的調節，其功能尚不完全清楚。
NMDA受體 是 目前 研究較為深入的EAAs受體之一。哺乳動物中樞神經系統內NMDA受體從大腦皮層到脊髓都有廣泛分布，其中以大腦皮層和海馬密度最高[4，6]。利用分子生物學技術現已發現NMDA受體至少存在7種亞型，即NR1、NR2B、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A和NR3B）。NR1是功能亞基，與NR2、NR3亞基組成異聚體後，能形成有高度功能活性的NMDA受體通道[6]。NMDA受體除具有Glu連結位點外，還有甘氨酸連結位點，必須兩個位點都結合後，才能激活受體[10]。NMDA受體通道具有一種獨特的門控方式，既受配基門控，又受電壓門控，其電壓依賴性是離子通道內部的Mg阻滯作用決定的[6]。與非NMPA受體不同，NMDA受體激動時，其偶聯的陽離子通道開放，除Na+、K+通過外，還允許Ca2+通過。高鈣電導是NMDA受體的特點之一，也是NMDA受體與Glu興奮性神經毒性、觸發突觸長時程增強 (long-term potentiation，LTP)效應、學習記憶形成機制密切相關的原因。
3. Glu及NMDA受體的生理作用： (1) 興奮性遞質作用：多數興奮突觸後電位由AMPA受體和NMDA受體的離子成分組成。(2) 在學習記憶、發育中突觸可塑性、神經元營養、樹突的生長形成以及與認知功能等方面具有重要作用[2~6]。NMDA受體可觸發突觸LTP效應，LTP是突觸部位傳遞效能增強的一種現象，也是突觸可塑性的表現形式，被認為是腦內信息貯存和記憶形成的生理機制，與學習記憶密切相關[2，6]。在腦細胞信息傳遞過程中，NMDA受體通路是決定學習、記憶的關鍵[6]。該通路受阻會引起學習記憶障礙。動物試驗證明[2，6]，NMDA受體拮抗劑能阻斷LTP形成，並損害小鼠空間辨別記憶。
4．谷氨酸及NMDA受體與全身麻醉藥
4.1 谷氨酸及NMDA受體與吸入全麻藥
NMDA受體是中樞神經系統中主要的興奮性胺基酸受體，研究證明吸入麻醉藥的抗傷害作用與NMDA受體有密切的關係。傷害性刺激誘發神經興奮產生動作電位時，Glu以胞吐方式從突觸前膜釋放到突觸間隙，與突觸後膜的NMDA受體產生興奮性效應[10,11]。
Haseneder等[10]用全細胞膜片鉗技術研究大鼠脊髓背角神經元發現，異氟醚抑制傷害性信息初級傳入位點脊髓背角淺層Glu釋放，從而實現其突觸前抑制興奮性突觸傳遞的功能。Nishikawa等[11]在大鼠海馬腦片上用電生理的 方法 研究發現，臨床濃度的氟烷和異氟醚不僅能抑制突觸前膜谷氨酸的釋放，而且能夠顯著抑制由NMDA受體所介導的興奮性突觸後電位（EPSPs）。Cheng等[12]研究也發現，安氟醚能夠直接抑制小鼠脊髓運動神經元NMDA受體所介導的EPSPs。研究還表明[13] 異氟醚對Glu受體抑制作用具有選擇性，1.4%異氟醚抑制NMDA受體介導的EPSPs達55%,而對非NMDA受體則沒有如此明顯效應。
Sumikura等[14]研究發現大鼠鞘內注射NMDA受體的拮抗劑AP5 10mg能使七氟醚的肺泡氣最低有效濃度（minimum alveolar concentration，MAC）下降25.8%左右（P<0.01）。Stabernack等[15]研究發現鞘內注射NMDA受體的拮抗劑MK801能使異氟醚的MAC下降約65%（P<0.001），並且發現MAC下降的程度與脊髓中MK801的濃度成正相關。以上這些研究均提示NMDA受體參與了吸入麻醉藥抗傷害作用的調製過程。
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