CSE2020|練就火眼金睛，讓甲狀腺癌「無處遁形」！
原創 蝴蝶書院 蝴蝶書院 2020-08-29 12:57
引 言
甲狀腺結節的良惡性鑑別是臨床診療工作的常見問題。對於醫生而言，如何鑑別甲狀腺結節良惡性也是一項必修的技能。在中華醫學會第十九次全國內分泌學術會議（CSE2020）上，來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的王曙教授以「甲狀腺結節和甲狀腺癌的鑑別思維」為主題發表精彩演講。
隨著國家對衛生工作的重視，人們對健康的關注度提高以及高解析度彩超的普及，每年體檢發現甲狀腺結節的患者越來越多。甲狀腺結節以良性為主，約有 5% 是甲狀腺癌；甲狀腺癌中以甲狀腺乳頭狀癌(PTC)為主，高達81%。世界範圍內甲狀腺癌的發病率呈上升趨勢。韓國甲狀腺癌上升至女性癌症首位。2017年我國國家癌症中心統計報告顯示，甲狀腺癌發病率增長迅速，已上升至城市女性癌症第5位。而甲狀腺癌發病率的增長主要來自於PTC（見圖1）。
圖片描述
圖1：甲狀腺癌的發病率
那麼應該如何鑑別甲狀腺結節和甲狀腺癌呢？兩者的鑑別主要圍繞以下3個問題：
①判斷是否是甲狀腺結節
②判斷結節的良惡性
③判斷惡性結節的低高危
針對這些問題，王教授建議按照以下診療流程進行判斷：
1.臨床評估：病史和體格檢查
需要仔細詢問患者的病史：家族史、放射性接觸史、有無壓迫症狀等；頸部觸診注意結節是否固定。良性結節一般質地中等、光滑、活動度良好；甲狀腺癌一般質地較硬、表面不平、邊緣不整、活動度不佳或邊上有淋巴結腫大。
此外，注意觀察結節生長速度，一般單純良性結節生長較緩慢，隨時間變化不大，但癌在某個階段生長迅速，如果侵犯神經會導致聲音嘶啞，侵犯氣管會導致氣急，侵犯食管可導致進食困難。
2.實驗室檢查
甲狀腺疾病常用的實驗室檢查項目包括血中甲狀腺激素檢測、甲狀腺相關自身抗體和甲狀腺蛋白檢測：
√ 甲狀腺激素檢測：總甲狀腺激素、游離甲狀腺激素以及促甲狀腺激素(TSH)；
√ 甲狀腺相關自身抗體和甲狀腺蛋白檢測：甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)、TSH受體抗體(TRAb) 、甲狀腺球蛋白(Tg)。
認識和了解甲狀腺結節患者的甲狀腺功能狀態，不僅可以為臨床診斷提供幫助，還能增強選擇正確治療方法的信心。王教授強調，甲功檢查提示甲亢伴有實質性結節者，應排除高功能腺瘤；對於有甲狀腺疾病家族史患者可測降鈣素。
3.超聲評估
超聲檢查操作簡便、無創而廉價，是甲狀腺最常用且首選的影像學檢查方法。2015年美國甲狀腺學會(ATA)成人甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌指南推薦：基於甲狀腺結節的超聲特徵，組合不同超聲特徵建立甲狀腺結節超聲模型，分為高危型、中危型、低危型、極低危型和良性型。以高危型為例，實質性低回聲結節或混合性結節的實性低回聲部分，通常伴有1個或多個以下特徵（見圖2）：
√ 邊緣不規則（浸潤性、微小分葉性）
√ 微小鈣化
√ 縱橫比>1
√ 環形鈣化伴有部分軟組織成分突出
√ 甲狀腺外侵犯
圖片描述
圖2：超聲診斷提示甲狀腺結節高危特徵
此外，甲狀腺影像報告和數據系統（TI-RADS）對甲狀腺結節惡性程度進行評估，有助於規範甲狀腺超聲報告，建議在有條件的情況下採用。但目前TI-RADS分類並未統一，可參考表1標準。通常良性結節 TI-RADS 分級一般在 3 級以下，4 級以上有癌的可能性，5 級癌的可能性更高。
表1：TI-RADS分類
圖片描述
王教授強調，對於已知或懷疑存在甲狀腺結節的所有患者，均應進行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查。高解析度彩超能檢測出直徑≥3mm的囊實性或實性甲狀腺結節，但鑑別能力取決於超聲醫師的臨床經驗。
4.甲狀腺細針穿刺（FNA）
FNA是評估甲狀腺結節的重要手段。2015年ATA指南建議，對於≥1cm伴高度可疑的超聲特徵、≥1.5cm伴低度可疑的超聲特徵以及≥2cm伴極低度可疑的超聲特徵的結節，可進行FNA；不滿足上述標準的結節以及純囊性結節無需穿刺。2016年AACE指南描述相對放寬，但同樣提出，對於直徑<5mm的結節，應該選擇超聲監測隨訪而不是活檢。
甲狀腺穿刺病理報告顯示大部分PTC為經典型。PTC目前有13種病理學亞型，精確診斷每種亞型存在一定的難度，例如臨床上有可能將濾泡型甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺濾泡性癌混淆。此外，大多數PTC是需要手術治療的，但目前對於甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）是否行手術治療尚存爭議。有的醫生認為所有甲狀腺微小癌都是惡性腫瘤，存在轉移惡化的風險，並可能導致死亡，應採取手術治療；而有的醫生則認為多數的甲狀腺微小癌進展緩慢，可密切隨訪，待癌長大後再進行手術也不會影響患者預後。那麼甲狀腺微小癌究竟要不要做手術？2015年ATA指南提出，極低危腫瘤（如未見轉移和局部侵襲的微小乳頭狀癌，細胞學也無侵襲表現），可暫不手術，代以嚴密監測。但是甲狀腺癌又該如何區分高危與低危呢？這就需要利用分子診斷技術來進一步判斷。
5.分子診斷
分子診斷在甲狀腺結節的良惡性鑑別中扮演著越來越重要的角色。分子診斷主要有以下兩個作用：
①排除惡性結節，減少對於良性結節的過度治療；
②確證惡性結節，從而制定後續的治療方案。
有研究表明，甲狀腺良性結節與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）具有不同的分子遺傳特徵。另有研究證實，甲狀腺良性結節與 PTC 具有不同的發育起源，提示PTC並不是從良性的甲狀腺結節轉化而來，絕大多數甲狀腺結節並不會演變為PTC。
甲狀腺癌涉及的分子信號通路包括 MAPK，PI3K 信號通路；涉及的突變方式包括點突變、染色質內重排、染色質間重排等；涉及的基因包括 BRAF，NRAS，KRAS，TERT 等。國內一項研究探討了355例中國人群PTC基因突變情況，分析發現72.4%為BRAF突變，2.8%為RAS突變，13.8%為融合基因。
目前BRAFV600E突變與PTC轉移的關係仍存爭議。有30%-67%的PTC微小癌患者有BRAFV600E突變，但是只有2%-3%的PTC微小癌腫瘤復發或有進展，提示PTC微小癌患者BRAFV600E突變可能並不是一個預後指標。而TERT突變可以更加有效地評估PTC的不良預後，但是TERT 突變作為甲癌標誌物存在一定的局限性。
基因晶片是目前臨床遺傳學診斷的一項常規的技術。目前不僅可以利用基因晶片的方式輔助甲狀腺結節的良惡性鑑別，還可以利用晶片來輔助判斷結節的惡性程度。但是基因晶片應用於甲狀腺癌的診斷也存在局限性：
√ 基因晶片價格昂貴，技術要求高，在各級醫院開展難度大；
√ 基因晶片並未完全覆蓋甲癌發病的所有突變，特異性不能滿足；
√ 分子診斷有可能帶來一些倫理問題。
最後王教授總結道，甲狀腺結節的良惡性鑑別要結合病史、體檢、B 超、病理、分子診斷來綜合判斷。未來，分子診斷將成為甲狀腺結節良惡性鑑別的重要手段，可以協助判斷結節的良惡性以及惡性程度，為臨床診斷和治療方案的選擇提供有力支持。
原創 蝴蝶書院 蝴蝶書院 2020-08-29 12:57
引 言
甲狀腺結節的良惡性鑑別是臨床診療工作的常見問題。對於醫生而言，如何鑑別甲狀腺結節良惡性也是一項必修的技能。在中華醫學會第十九次全國內分泌學術會議（CSE2020）上，來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的王曙教授以「甲狀腺結節和甲狀腺癌的鑑別思維」為主題發表精彩演講。
隨著國家對衛生工作的重視，人們對健康的關注度提高以及高解析度彩超的普及，每年體檢發現甲狀腺結節的患者越來越多。甲狀腺結節以良性為主，約有 5% 是甲狀腺癌；甲狀腺癌中以甲狀腺乳頭狀癌(PTC)為主，高達81%。世界範圍內甲狀腺癌的發病率呈上升趨勢。韓國甲狀腺癌上升至女性癌症首位。2017年我國國家癌症中心統計報告顯示，甲狀腺癌發病率增長迅速，已上升至城市女性癌症第5位。而甲狀腺癌發病率的增長主要來自於PTC（見圖1）。
圖片描述
圖1：甲狀腺癌的發病率
那麼應該如何鑑別甲狀腺結節和甲狀腺癌呢？兩者的鑑別主要圍繞以下3個問題：
①判斷是否是甲狀腺結節
②判斷結節的良惡性
③判斷惡性結節的低高危
針對這些問題，王教授建議按照以下診療流程進行判斷：
1.臨床評估：病史和體格檢查
需要仔細詢問患者的病史：家族史、放射性接觸史、有無壓迫症狀等；頸部觸診注意結節是否固定。良性結節一般質地中等、光滑、活動度良好；甲狀腺癌一般質地較硬、表面不平、邊緣不整、活動度不佳或邊上有淋巴結腫大。
此外，注意觀察結節生長速度，一般單純良性結節生長較緩慢，隨時間變化不大，但癌在某個階段生長迅速，如果侵犯神經會導致聲音嘶啞，侵犯氣管會導致氣急，侵犯食管可導致進食困難。
2.實驗室檢查
甲狀腺疾病常用的實驗室檢查項目包括血中甲狀腺激素檢測、甲狀腺相關自身抗體和甲狀腺蛋白檢測：
√ 甲狀腺激素檢測：總甲狀腺激素、游離甲狀腺激素以及促甲狀腺激素(TSH)；
√ 甲狀腺相關自身抗體和甲狀腺蛋白檢測：甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)、TSH受體抗體(TRAb) 、甲狀腺球蛋白(Tg)。
認識和了解甲狀腺結節患者的甲狀腺功能狀態，不僅可以為臨床診斷提供幫助，還能增強選擇正確治療方法的信心。王教授強調，甲功檢查提示甲亢伴有實質性結節者，應排除高功能腺瘤；對於有甲狀腺疾病家族史患者可測降鈣素。
3.超聲評估
超聲檢查操作簡便、無創而廉價，是甲狀腺最常用且首選的影像學檢查方法。2015年美國甲狀腺學會(ATA)成人甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌指南推薦：基於甲狀腺結節的超聲特徵，組合不同超聲特徵建立甲狀腺結節超聲模型，分為高危型、中危型、低危型、極低危型和良性型。以高危型為例，實質性低回聲結節或混合性結節的實性低回聲部分，通常伴有1個或多個以下特徵（見圖2）：
√ 邊緣不規則（浸潤性、微小分葉性）
√ 微小鈣化
√ 縱橫比>1
√ 環形鈣化伴有部分軟組織成分突出
√ 甲狀腺外侵犯
圖片描述
圖2：超聲診斷提示甲狀腺結節高危特徵
此外，甲狀腺影像報告和數據系統（TI-RADS）對甲狀腺結節惡性程度進行評估，有助於規範甲狀腺超聲報告，建議在有條件的情況下採用。但目前TI-RADS分類並未統一，可參考表1標準。通常良性結節 TI-RADS 分級一般在 3 級以下，4 級以上有癌的可能性，5 級癌的可能性更高。
表1：TI-RADS分類
圖片描述
王教授強調，對於已知或懷疑存在甲狀腺結節的所有患者，均應進行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查。高解析度彩超能檢測出直徑≥3mm的囊實性或實性甲狀腺結節，但鑑別能力取決於超聲醫師的臨床經驗。
4.甲狀腺細針穿刺（FNA）
FNA是評估甲狀腺結節的重要手段。2015年ATA指南建議，對於≥1cm伴高度可疑的超聲特徵、≥1.5cm伴低度可疑的超聲特徵以及≥2cm伴極低度可疑的超聲特徵的結節，可進行FNA；不滿足上述標準的結節以及純囊性結節無需穿刺。2016年AACE指南描述相對放寬，但同樣提出，對於直徑<5mm的結節，應該選擇超聲監測隨訪而不是活檢。
甲狀腺穿刺病理報告顯示大部分PTC為經典型。PTC目前有13種病理學亞型，精確診斷每種亞型存在一定的難度，例如臨床上有可能將濾泡型甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺濾泡性癌混淆。此外，大多數PTC是需要手術治療的，但目前對於甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）是否行手術治療尚存爭議。有的醫生認為所有甲狀腺微小癌都是惡性腫瘤，存在轉移惡化的風險，並可能導致死亡，應採取手術治療；而有的醫生則認為多數的甲狀腺微小癌進展緩慢，可密切隨訪，待癌長大後再進行手術也不會影響患者預後。那麼甲狀腺微小癌究竟要不要做手術？2015年ATA指南提出，極低危腫瘤（如未見轉移和局部侵襲的微小乳頭狀癌，細胞學也無侵襲表現），可暫不手術，代以嚴密監測。但是甲狀腺癌又該如何區分高危與低危呢？這就需要利用分子診斷技術來進一步判斷。
5.分子診斷
分子診斷在甲狀腺結節的良惡性鑑別中扮演著越來越重要的角色。分子診斷主要有以下兩個作用：
①排除惡性結節，減少對於良性結節的過度治療；
②確證惡性結節，從而制定後續的治療方案。
有研究表明，甲狀腺良性結節與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）具有不同的分子遺傳特徵。另有研究證實，甲狀腺良性結節與 PTC 具有不同的發育起源，提示PTC並不是從良性的甲狀腺結節轉化而來，絕大多數甲狀腺結節並不會演變為PTC。
甲狀腺癌涉及的分子信號通路包括 MAPK，PI3K 信號通路；涉及的突變方式包括點突變、染色質內重排、染色質間重排等；涉及的基因包括 BRAF，NRAS，KRAS，TERT 等。國內一項研究探討了355例中國人群PTC基因突變情況，分析發現72.4%為BRAF突變，2.8%為RAS突變，13.8%為融合基因。
目前BRAFV600E突變與PTC轉移的關係仍存爭議。有30%-67%的PTC微小癌患者有BRAFV600E突變，但是只有2%-3%的PTC微小癌腫瘤復發或有進展，提示PTC微小癌患者BRAFV600E突變可能並不是一個預後指標。而TERT突變可以更加有效地評估PTC的不良預後，但是TERT 突變作為甲癌標誌物存在一定的局限性。
基因晶片是目前臨床遺傳學診斷的一項常規的技術。目前不僅可以利用基因晶片的方式輔助甲狀腺結節的良惡性鑑別，還可以利用晶片來輔助判斷結節的惡性程度。但是基因晶片應用於甲狀腺癌的診斷也存在局限性：
√ 基因晶片價格昂貴，技術要求高，在各級醫院開展難度大；
√ 基因晶片並未完全覆蓋甲癌發病的所有突變，特異性不能滿足；
√ 分子診斷有可能帶來一些倫理問題。
最後王教授總結道，甲狀腺結節的良惡性鑑別要結合病史、體檢、B 超、病理、分子診斷來綜合判斷。未來，分子診斷將成為甲狀腺結節良惡性鑑別的重要手段，可以協助判斷結節的良惡性以及惡性程度，為臨床診斷和治療方案的選擇提供有力支持。
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