宋鵬斌 趙軍
摘 要： 2，4-二氯苯基丁酮是一種重要的農藥、醫藥中間體，其合成路線包括氧化法、格氏反應、傅克醯基化法等四種路線，存在原料成本高、反應選擇性差等問題。傅克醯基化法由於其原料易得，且選擇性強是目前合成的主要工藝，但存在收率較低問題。採用傅克醯基化法，以正丁醯氯、間二氯苯、三氯化鋁為原料，利用單因素進行了工藝探索，在單因素試驗結果基礎上利用響應面法對工藝進行了優化，最優條件為：滴加溫度=9.3 ℃，n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.17，n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.11時，產品收率可達69.53%。
關 鍵 詞：2，4-二氯苯基丁酮;響應面優化;傅克醯基化
中圖分類號：TQ 325.7 文獻標識碼： A 文章編號： 1671-0460（2019）11-2521-04
Optimization of 2， 4-Dichlorophenyl Butyl Ketone Synthesis Process
SONG Peng-bin1，ZHAO Jun2
（1. College of Chemistry and Chemical Engineering， Yan'an University， Shaanxi Yan'an 716000， China;
2. College of Environmental Science and Engineering，Tongji University， Shanghai 200092， China）
Abstract： 2，4-Dichlorobenzene butyl ketone is a kind of important pesticide and pharmaceutical intermediate， its synthesis routes include oxidation process， Grignard reaction and Friedel-Crafts acylation.The Friedel-Crafts acetoxylation is the main synthesis process due to its abundant raw materials and good selectivity， but its yield is low. In this paper， by Friedel-Crafts acetoxylation method， 2，4-dichlorobenzene butyl ketone was synthesized from n-butyl chloride and m-dichlorobenzene with aluminium trichloride as catalyst.The process was studied by using single factor experiment. On the basis of single factor experiment results， the process was optimized by using response surface method， the optimal condition was determined as follows： the temperature 9.3℃，n（butyryl chloride）：n（m-xylene）=1.17，n（aluminium trichloride）：n（butyryl chloride）=1.11.Under above conditions， the product yield reached 69.53%.
Key words： 2， 4-dichlorophenyl butyl ketone; Response surface optimization; Friedel-Crafts acylation
隨著我國經濟的不斷發展，對農藥[1-4]、醫藥[5-8]化學品的需求也逐年增加，2，4-二氯苯基丁酮是一種重要的精細化工中間體，在醫藥、農藥領域應用廣泛，是合成腎上腺激素藥物重要原料之一[9]，還可以用來合成殺菌劑戊菌唑[10，11]，其在防治白粉菌料，黑星菌屬及其他疾病的孢菌綱，擔子菌綱和半知菌類的致病菌具有明顯的效果，近年來隨著農藥、醫藥領域的不斷發展，2，4-二氯苯基丁酮的需求量逐年增加。
目前合成2，4-二氯苯基丁酮的工藝路線已報到多種，Rossello [12]A等採用2，4-二氯苯基丁醇、濃硫酸為原料，丙酮作為溶劑，在三氧化鉻氧化劑作用下，0 ℃反應0.5 h合成了2，4-二氯苯基丁酮，其工藝路線見圖1A。該合成路線反應收率高，選擇性好，但存在原料較難獲得的問題;Nuss J M[13]等採用2，4-二氯苯-5-醯氯為原料在CuI催化下，在-20 ℃下，緩慢滴加正丙基氯化鎂格氏試劑，繼續反應1 h酸化後得到2，4-二氯苯基丁酮，其工藝路線見圖1B，該工藝原料轉化率較高，但存在選擇性較低的問題，Ramirez[14]等同樣採用格式反應路線，正丙基溴化鎂替代正丙基氯化鎂作為格氏試劑，其工藝路線見圖1C，在氯鉻酸吡啶鹽作用下，收率與選擇性有明顯提升，但該路線存在格式反應工藝步驟繁瑣，合成成本較高等問題。吳翔[15]等人採用正丁醯氯與間二氯苯發生傅克醯基化反應生成2，4-二氯苯基丁酮，其工藝路線見圖1D，該路線原料易得，但收率將對較低。
針對上述問題，本文採用正丁醯氯傅克醯基化反應路線，對2，4-二氯苯基丁酮合成工藝進行了優化。
1 實驗部分
1.1 試劑與儀器
試驗試劑：正丁醯氯，試劑級，國藥集團化學試劑有限公司;間二氯苯，試劑級，上海麥克林生化科技有限公司;無水三氯化鋁，試劑級，國藥集團化學試劑有限公司;
試驗儀器：DF-101S集熱式加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司;DLSB-40/80低溫冷卻循環泵，鞏義市予華儀器有限公司;SHZ-D（III）循環水式真空泵，鞏義市科瑞儀器有限公司;GC7890B氣相色譜儀，安捷倫科技（中國）有限公司。
1.2 2，4-二氯苯基丁酮的合成
四口燒瓶內加入0.5 mol 間二氯苯及0.65 mol無水三氯化鋁，開啟攪拌，設置反應溫度9.3 ℃，緩慢向反應瓶中滴加0.58 mol正丁醯氯，滴加結束後，將體系溫度升高至100 ℃，在該溫度下保溫反應2 h，反應終止後，用向反應瓶中緩慢加入冰水，攪拌30 min，靜止分層，有機物相經精餾得到產品2，4-二氯苯基丁酮，用氣相色譜儀對產品進行純度分析，計算產品收率。
2 結果與討論
2.1 滴加溫度對2，4-二氯苯基丁酮收率的影響
由於反應過程中放熱，溫度過高易導致原料及中間體分解，因此滴加溫度是影響產品收率的重要條件，對滴加溫度進行了單因素試驗考察，固定n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.1，n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.1，試驗結果列於表1。
由表1可以看出，在溫度低於10 ℃時，2，4-二氯苯基丁酮收率，且隨著溫度的變化呈現出先增加再降低的趨勢，因此最佳反應溫度為10 ℃。
2.2 正丁醯氯加入量對2，4-二氯苯基丁酮收率的影響
反應過程中正丁醯氯與間二氯苯發生傅克醯基化反應，反應前期速度進行較快，且原料易分解，因此正丁醯氯與間二氯苯的比例是影響產品收率的重要因素，對n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）進行了單因素試驗考察，固定n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.1，反應溫度10 ℃，試驗結果列於表2。
由表2可以看出，當正丁醯氯加入量低於化學計量數1時，2，4-二氯苯基丁酮收率較低，隨著正丁醯氯加入量增加超過化學計量數時，2，4-二氯苯基丁酮收率隨之增加，當n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）為1.2∶1時，達到極致收率為64.1%，繼續增加正丁醯氯加入量產品收率緩慢下降，因此，正丁醯氯加入量為n （正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.2∶1。
2.3 三氯化鋁加入量對2，4-二氯苯基丁酮收率的影響
反應過程中，三氯化鋁是傅克醯基化反應中的催化劑，三氯化鋁與正丁醯氯的氯發生配位，使正丁醯基具有較強的親電能力，再與間二氯苯苯環π鍵電子發生親電取代，三氯化鋁加入量與正丁醯氯理論化學計量數為1，因此三氯化鋁加入量是影響產品收率的重要參數之一。對n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）進行了單因素試驗考察，固定n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.2∶1，反應溫度10 ℃，試驗結果列於表3。
由表3可以看出，當三氯化鋁加入量低於化學計量數1時，2，4-二氯苯基丁酮收率較低，隨著催化劑三氯化鋁加入量的增加2，4-二氯苯基丁酮收率同時隨之增加，當n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）為1.1∶1時，收率為64.1%，繼續增加三氯化鋁加入量產品收率變化不明顯，因此，三氯化鋁加入量為n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.1∶1。
2.4 響應面法優化實驗
在單因素實驗結果基礎上，對無水乙醇用量（A）、催化劑加入量（B）、反應時間（C）進行三因素三水平的響應面分析，實驗編碼見表4，實驗設計及結果見表4。
利用Design-Expert軟體對響應面結果進行分析，結果見表6，得到實際值的二次擬合回歸方程為：
收率=-711.055-2.17200A+226.75B+2613.45C+3.26A
B+4.18AC+316BC-0.1056A2-365.5B2-2565C2
由表6可以看出，方差分析響應面的回歸參數，各變量的響應值的顯著性由F值來判斷，其機率P值越小，應變量的顯著性越大，A、B、C三個因素的影響程度為：C-n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）>B-n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）>A-滴加溫度，本模型的P值為0.000 1<0.01為極顯著，失擬項P值為0.075 1>0.05為不顯著，表明該模型擬合效果較好。從表3中可以看出，在一次項中，A、B、C對應P值<0.000 2，A、B、C的P值均<0.01，達到極顯著水平;在二次項中AB、AC、BC對應P值均<0.05是顯著的。
利用Design-Expert軟體繼續對結果進行數值最優化計算，最優條件為：滴加溫度=9.3 ℃，n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.17，n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.11時，產品收率可達69.53%。對此最優條件進與Design-Expert模擬計算的結果接近，說明採用響應面優化的萃取條件是可行的。
3 結論
（1）採用正丁醯氯、間二氯苯為原料，三氯化鋁為催化劑，經傅克醯基化反應合成了2，4-二氯苯基丁酮，該工藝收率高，選擇性好。
（2）在單因素試驗結果基礎上，利用響應面優化法對2，4-二氯苯基丁酮的合成工藝進行了優化，優化後工藝為：滴加溫度=9.3 ℃，n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.17，n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.11時，產品收率可達69.53%。
參考文獻：
[1]趙平. 2015年全球農藥市場概況及發展趨勢[J]. 農藥， 2017（2）： 79-85.
[2]楊益軍. 2015年我國農藥市場和大宗產品行情走勢及預測分析[J]. 農藥， 2015， 54（9）：625-628.
[3]胡笑形. 世界農藥發展趨勢及重點專利農藥潛力分析（續）[J]. 今日農藥， 2014， 35（10）：1-11.
[4]周普國. 經濟新常態下農藥產業發展研究和新思考[J]. 農藥科學與管理， 2016， 37（11）：9-22.
[5]曾錚. 中國醫藥產業發展概況及其趨勢研究[J]. 經濟研究參考， 2014（32）：4-39.
[6]侯勇， 干榮富. 簡析新政引領下的醫藥工業現狀與發展趨勢[J]. 中國醫藥工業雜誌， 2014， 45（4）：10003-10010.
[7]干榮富. 我國醫藥市場現狀及行業發展探討[J]. 中國醫藥工業雜誌， 2013， 44（1）：101-105.
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[9]Maier L James R M Yun F X et al. CRF receptor antagonistsand methods relating thereto：US， 5795905[P].1998-08-18.
[10]D， Kunz W D. Process for the preparationof phenylethyl triazoles： EP， 0063099[P]. 1982-10-20.
[11]Koike Kengo， Yoshida Hiroshi. N-Substituted azolederivative and fungicidal composition for agricultural and horticultural use containing saidderivative as active component：JP，62-181263[P].1987-08-08.
[12]Rossello A， Bertini S， Lapucci A， et al. Synthesis， antifungal activity， and molecular modeling studies of new inverted oxime ethers of oxiconazole[J]. Journal of Medicinal Chemistry， 2002， 45（22）： 4903-4912.
[13]Nuss J M， Harrison S D， Ring D B， et al. Inhibitors of glycogen synthase kinase 3： U.S. Patent 7，045，519[P]. 2006-5-16.
[14]Ramirez， Mai-ly; Garey， Donna; Pena， Michael R. An approach to substituted 4-hydroxypyran-2-ones[J]. Cheminform， 1995， 32（5）： 1657–1660.
[15]吳翔， 馬勇， 楊震宇，等. 2，4-二氯苯丁酮合成工藝研究[J]. 廣東化工， 2016， 43（22）.
摘 要： 2，4-二氯苯基丁酮是一種重要的農藥、醫藥中間體，其合成路線包括氧化法、格氏反應、傅克醯基化法等四種路線，存在原料成本高、反應選擇性差等問題。傅克醯基化法由於其原料易得，且選擇性強是目前合成的主要工藝，但存在收率較低問題。採用傅克醯基化法，以正丁醯氯、間二氯苯、三氯化鋁為原料，利用單因素進行了工藝探索，在單因素試驗結果基礎上利用響應面法對工藝進行了優化，最優條件為：滴加溫度=9.3 ℃，n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.17，n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.11時，產品收率可達69.53%。
關 鍵 詞：2，4-二氯苯基丁酮;響應面優化;傅克醯基化
中圖分類號：TQ 325.7 文獻標識碼： A 文章編號： 1671-0460（2019）11-2521-04
Optimization of 2， 4-Dichlorophenyl Butyl Ketone Synthesis Process
SONG Peng-bin1，ZHAO Jun2
（1. College of Chemistry and Chemical Engineering， Yan'an University， Shaanxi Yan'an 716000， China;
2. College of Environmental Science and Engineering，Tongji University， Shanghai 200092， China）
Abstract： 2，4-Dichlorobenzene butyl ketone is a kind of important pesticide and pharmaceutical intermediate， its synthesis routes include oxidation process， Grignard reaction and Friedel-Crafts acylation.The Friedel-Crafts acetoxylation is the main synthesis process due to its abundant raw materials and good selectivity， but its yield is low. In this paper， by Friedel-Crafts acetoxylation method， 2，4-dichlorobenzene butyl ketone was synthesized from n-butyl chloride and m-dichlorobenzene with aluminium trichloride as catalyst.The process was studied by using single factor experiment. On the basis of single factor experiment results， the process was optimized by using response surface method， the optimal condition was determined as follows： the temperature 9.3℃，n（butyryl chloride）：n（m-xylene）=1.17，n（aluminium trichloride）：n（butyryl chloride）=1.11.Under above conditions， the product yield reached 69.53%.
Key words： 2， 4-dichlorophenyl butyl ketone; Response surface optimization; Friedel-Crafts acylation
隨著我國經濟的不斷發展，對農藥[1-4]、醫藥[5-8]化學品的需求也逐年增加，2，4-二氯苯基丁酮是一種重要的精細化工中間體，在醫藥、農藥領域應用廣泛，是合成腎上腺激素藥物重要原料之一[9]，還可以用來合成殺菌劑戊菌唑[10，11]，其在防治白粉菌料，黑星菌屬及其他疾病的孢菌綱，擔子菌綱和半知菌類的致病菌具有明顯的效果，近年來隨著農藥、醫藥領域的不斷發展，2，4-二氯苯基丁酮的需求量逐年增加。
目前合成2，4-二氯苯基丁酮的工藝路線已報到多種，Rossello [12]A等採用2，4-二氯苯基丁醇、濃硫酸為原料，丙酮作為溶劑，在三氧化鉻氧化劑作用下，0 ℃反應0.5 h合成了2，4-二氯苯基丁酮，其工藝路線見圖1A。該合成路線反應收率高，選擇性好，但存在原料較難獲得的問題;Nuss J M[13]等採用2，4-二氯苯-5-醯氯為原料在CuI催化下，在-20 ℃下，緩慢滴加正丙基氯化鎂格氏試劑，繼續反應1 h酸化後得到2，4-二氯苯基丁酮，其工藝路線見圖1B，該工藝原料轉化率較高，但存在選擇性較低的問題，Ramirez[14]等同樣採用格式反應路線，正丙基溴化鎂替代正丙基氯化鎂作為格氏試劑，其工藝路線見圖1C，在氯鉻酸吡啶鹽作用下，收率與選擇性有明顯提升，但該路線存在格式反應工藝步驟繁瑣，合成成本較高等問題。吳翔[15]等人採用正丁醯氯與間二氯苯發生傅克醯基化反應生成2，4-二氯苯基丁酮，其工藝路線見圖1D，該路線原料易得，但收率將對較低。
針對上述問題，本文採用正丁醯氯傅克醯基化反應路線，對2，4-二氯苯基丁酮合成工藝進行了優化。
1 實驗部分
1.1 試劑與儀器
試驗試劑：正丁醯氯，試劑級，國藥集團化學試劑有限公司;間二氯苯，試劑級，上海麥克林生化科技有限公司;無水三氯化鋁，試劑級，國藥集團化學試劑有限公司;
試驗儀器：DF-101S集熱式加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司;DLSB-40/80低溫冷卻循環泵，鞏義市予華儀器有限公司;SHZ-D（III）循環水式真空泵，鞏義市科瑞儀器有限公司;GC7890B氣相色譜儀，安捷倫科技（中國）有限公司。
1.2 2，4-二氯苯基丁酮的合成
四口燒瓶內加入0.5 mol 間二氯苯及0.65 mol無水三氯化鋁，開啟攪拌，設置反應溫度9.3 ℃，緩慢向反應瓶中滴加0.58 mol正丁醯氯，滴加結束後，將體系溫度升高至100 ℃，在該溫度下保溫反應2 h，反應終止後，用向反應瓶中緩慢加入冰水，攪拌30 min，靜止分層，有機物相經精餾得到產品2，4-二氯苯基丁酮，用氣相色譜儀對產品進行純度分析，計算產品收率。
2 結果與討論
2.1 滴加溫度對2，4-二氯苯基丁酮收率的影響
由於反應過程中放熱，溫度過高易導致原料及中間體分解，因此滴加溫度是影響產品收率的重要條件，對滴加溫度進行了單因素試驗考察，固定n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.1，n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.1，試驗結果列於表1。
由表1可以看出，在溫度低於10 ℃時，2，4-二氯苯基丁酮收率，且隨著溫度的變化呈現出先增加再降低的趨勢，因此最佳反應溫度為10 ℃。
2.2 正丁醯氯加入量對2，4-二氯苯基丁酮收率的影響
反應過程中正丁醯氯與間二氯苯發生傅克醯基化反應，反應前期速度進行較快，且原料易分解，因此正丁醯氯與間二氯苯的比例是影響產品收率的重要因素，對n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）進行了單因素試驗考察，固定n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.1，反應溫度10 ℃，試驗結果列於表2。
由表2可以看出，當正丁醯氯加入量低於化學計量數1時，2，4-二氯苯基丁酮收率較低，隨著正丁醯氯加入量增加超過化學計量數時，2，4-二氯苯基丁酮收率隨之增加，當n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）為1.2∶1時，達到極致收率為64.1%，繼續增加正丁醯氯加入量產品收率緩慢下降，因此，正丁醯氯加入量為n （正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.2∶1。
2.3 三氯化鋁加入量對2，4-二氯苯基丁酮收率的影響
反應過程中，三氯化鋁是傅克醯基化反應中的催化劑，三氯化鋁與正丁醯氯的氯發生配位，使正丁醯基具有較強的親電能力，再與間二氯苯苯環π鍵電子發生親電取代，三氯化鋁加入量與正丁醯氯理論化學計量數為1，因此三氯化鋁加入量是影響產品收率的重要參數之一。對n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）進行了單因素試驗考察，固定n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.2∶1，反應溫度10 ℃，試驗結果列於表3。
由表3可以看出，當三氯化鋁加入量低於化學計量數1時，2，4-二氯苯基丁酮收率較低，隨著催化劑三氯化鋁加入量的增加2，4-二氯苯基丁酮收率同時隨之增加，當n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）為1.1∶1時，收率為64.1%，繼續增加三氯化鋁加入量產品收率變化不明顯，因此，三氯化鋁加入量為n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.1∶1。
2.4 響應面法優化實驗
在單因素實驗結果基礎上，對無水乙醇用量（A）、催化劑加入量（B）、反應時間（C）進行三因素三水平的響應面分析，實驗編碼見表4，實驗設計及結果見表4。
利用Design-Expert軟體對響應面結果進行分析，結果見表6，得到實際值的二次擬合回歸方程為：
收率=-711.055-2.17200A+226.75B+2613.45C+3.26A
B+4.18AC+316BC-0.1056A2-365.5B2-2565C2
由表6可以看出，方差分析響應面的回歸參數，各變量的響應值的顯著性由F值來判斷，其機率P值越小，應變量的顯著性越大，A、B、C三個因素的影響程度為：C-n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）>B-n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）>A-滴加溫度，本模型的P值為0.000 1<0.01為極顯著，失擬項P值為0.075 1>0.05為不顯著，表明該模型擬合效果較好。從表3中可以看出，在一次項中，A、B、C對應P值<0.000 2，A、B、C的P值均<0.01，達到極顯著水平;在二次項中AB、AC、BC對應P值均<0.05是顯著的。
利用Design-Expert軟體繼續對結果進行數值最優化計算，最優條件為：滴加溫度=9.3 ℃，n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.17，n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.11時，產品收率可達69.53%。對此最優條件進與Design-Expert模擬計算的結果接近，說明採用響應面優化的萃取條件是可行的。
3 結論
（1）採用正丁醯氯、間二氯苯為原料，三氯化鋁為催化劑，經傅克醯基化反應合成了2，4-二氯苯基丁酮，該工藝收率高，選擇性好。
（2）在單因素試驗結果基礎上，利用響應面優化法對2，4-二氯苯基丁酮的合成工藝進行了優化，優化後工藝為：滴加溫度=9.3 ℃，n（正丁醯氯）∶n（間二氯苯）=1.17，n（三氯化鋁）∶n（正丁醯氯）=1.11時，產品收率可達69.53%。
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[13]Nuss J M， Harrison S D， Ring D B， et al. Inhibitors of glycogen synthase kinase 3： U.S. Patent 7，045，519[P]. 2006-5-16.
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[15]吳翔， 馬勇， 楊震宇，等. 2，4-二氯苯丁酮合成工藝研究[J]. 廣東化工， 2016， 43（22）.
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