【關鍵詞】肝細胞生長因子；受體；c
【摘要】 肝細胞生長因子（HGF)是一種多肽生長因子，具有促進包括肝細胞、上皮細胞、內皮細胞、造血細胞等多種類型細胞的生長、遷移和形態發生的作用. 它還參與多種細胞的增殖、遷移,對各類腫瘤的侵襲轉移有著重要的誘導作用. 本文通過對近年來國外有關 文獻 的回顧，希望能夠為進一步探討HGF及其受體在卵巢癌 治療 中的具體意義提供新的思路.
【關鍵詞】 肝細胞生長因子；受體；cmet；卵巢腫瘤
1HGF及其受體的結構
肝細胞生長因子(HGF)［1］最早是1984年由日本的中村敏一教授從大鼠血漿中得到的，其結構實質是含728個胺基酸的肝素結合糖蛋白. 它來自間質細胞，以旁分泌方式作用於鄰近細胞，並與細胞表面的受體結合併激活酪氨酸激酶活性，具有較強的促有絲分裂、組織成形、誘導上皮細胞遷移、侵襲以及誘導血管生成等作用［2］. HGF的受體是原癌基因cmet編碼的一種跨膜蛋白，稱為Met，是由Mr為190000的前體蛋白分裂而得來，由Mr為50000的a鏈和Mr為145000的3鏈經二硫鍵相連而成的雜二聚體. Prat等發現某些癌細胞的Mr為190000 Met的前體，缺乏裂解過程，不需連接配體就已有活性，因此就失去了HGF的生長控制. 各種瘤細胞和cmet轉化後的細胞都過度表達Met，對HGF的反應比正常細胞更敏感強烈.
2HGF及其受體的生物學作用
(1) 啟動肝再生實驗證明，在眾多細胞因子中，HGF是肝再生的啟動信號，並在肝細胞增殖過程中起重要作用. (2) 促進細胞分裂作用 HGF在原代肝細胞的無血清培養中可刺激肝細胞DNA合成，1 g/L HGF即可觀察到生物活性，最大活性濃度5~10 g/L. 另有報道HGF對其他許多細胞也有刺激作用，例如能夠刺激腎小管細胞、角化細胞、黑色素瘤等細胞的DNA合成. (3) 細胞運動作用 HGF具有類似散射因子的功能，在一些上皮細胞和內皮細胞培養體系中加入不同濃度，均可促進細胞擴散和遷移HGF具有促進包括肝細胞、上皮細胞、內皮細胞、造血細胞等多種類型細胞的生長、遷移和形態發生的作用，還參與多種細胞的增殖、遷移和形態發生. (4) 腫瘤壞死作用 高濃度的HGF對某些癌及肉瘤細胞系有抑制作用和腫瘤壞死用，該作用機制尚不完全清楚. （5） cmet原癌基因的RNA表達存在於人類的某些上皮組織: 如肝臟、腎臟、胎盤、消化道上皮等［3］. 共聚焦雷射掃描顯微鏡下證實，cmet基因蛋白表達位於腺樣結構細胞的邊緣. cmet編碼的蛋白屬於酪氨酸激酶生長因子的受體家族，在體外細胞惡性轉化的過程中可以出現基因擴增、重排和過度表達. 對於依賴外生的受體調節生長刺激的，進入細胞周期和分裂進程的正常細胞來說，這就意味著存在著一個調節細胞增生的平衡機制［4］. 相比較而言，腫瘤細胞通過產生生長因子與受體獲得一定水平的自主生長信號（自主分泌）. 近年來，已有相關 研究 表明，與癌形成和 發展 有關的不同細胞類型之間出現異型信號(非自主分泌)，但 目前 的體內實驗 方法 不足以說明這種複雜的關係［4］. 在研究與cMet蛋白的相關信號通過非自分泌機制促進轉移中報告，利用轉基因鼠移植模型將過度表達HGF及受體cmet的腫瘤細胞移植後，直接評估異型信號對轉移部位的作用［5］. 在體內，非自主分泌信號與自主分泌進行的是條件不均衡的競爭. 惡性腫瘤細胞的非內部生長因子對體內轉移產生重大 影響 ，提供了異型信號對腫瘤進展發揮作用的實驗依據.
3HGF及其受體對癌細胞侵襲的影響機制
腫瘤的浸潤和轉移是一個非常複雜的病理過程，也是患者死亡的主要原因. 大量的臨床和實驗研究表明，HGF和cMet在腫瘤的發生髮展中具有重要作用. 正常細胞有能力通過減少cmet的表達控制其對HGF的反應；而在大部分腫瘤細胞中cmet為過表達的狀態，並呈現高水平的自體磷酸化. 一般來說，cmet的過表達是由於基因的擴增所致. 在結，直腸癌、肝癌和腦膠質瘤中，cmet的表達與腫瘤的發生髮展有著密切聯繫. Ivan和Webb等用激活的ras和ret基因共同轉染腫瘤細胞，可導致cmet的過度表達，從而促進HGF所依賴的腫瘤細胞的侵襲作用.有研究發現,在HGF的誘導下，Met cDNA可使一些一開始對受體轉染呈陰性的細胞出現活動能力並更容易向基底膜侵襲. cmet基因轉染能增加癌細胞的腫瘤基因性，使cMet高表達的惡性細胞對HGF更加敏感和更具侵襲性，從而促進腫瘤的發生髮展.
4HGF及其受體對卵巢癌細胞發生侵襲的影響
（1）女性生殖系統的惡性腫瘤中存在著HGF及其受體cMet的過表達，並且其過表達與腫瘤的發生，發展及預後密切相關. 文獻研究證實,HGF與其受體表達水平的高低與腫瘤組織的分期分級直接相關,良性腫瘤的表達水平介於正常組織與惡性腫瘤組織之間,惡性腫瘤分期越晚,HGF的表達水平越高,也間接印證了了HGF/cMet信號轉導通路在腫瘤侵襲轉移過程中起重要作用的學說. Corps等人認為，HGF通過刺激表達高水平cmet的卵巢癌細胞株SKOV3，8910等的能動性、趨化性及促有絲分裂作用而促進腫瘤的演進和播散. Sowter等研究證實，卵巢良惡性腫瘤的囊液及腹水中均含有HGF，且HGF是卵巢癌細胞遷移的一個重要誘導因子,其表達水平還與術後5年生存率有一定影響.Baykal等也在2003年報道,用ELISA方法分別檢測HGF在卵巢上皮腫瘤囊內液和卵巢良性腫瘤的囊內液,發現惡性腫瘤表達的HGF水平遠遠高於良性的卵巢囊腫(P<0.001),證明HGF在卵巢上皮細胞的癌變,分化過程中通過旁分泌途徑扮演重要角色,機制可能是在腫瘤發生髮展過程中, HGF的分泌物能夠刺激臨近細胞增強對它的反應［5］. （2）越來越多的研究證實腫瘤的生長和轉移有賴於血管生成，在新血管形成以後腫瘤會呈指數倍增長，轉移的機會隨之增高［6］. 微血管密度(MVD),即為用免疫組化法檢測新生血管內皮細胞數目，是血管生成評估的「金標準」. 在卵巢腫瘤組織中,MVD值與臨床病理特徵之間有著密切的聯繫，與卵巢癌患者年齡、組織分化程度、臨床分期及5年生存率也均有一定相關性［6］. 有文獻研究表明［7］,惡性卵巢腫瘤的MVD值明顯高於良性，病理分級I級卵巢癌微血管密度明顯低於Ⅱ級或Ⅲ級，且腫瘤的轉移過程也與腫瘤血管生成有關:腫瘤內血管生成增多，可增加瘤細胞向遠處轉移的機會. 一方面是因為新生毛細血管基底膜不完整，腫瘤細胞更容易通過；另一方面,新生血管生成過程中，內皮細胞會產生多種降解酶，促進腫瘤細胞的脫落和轉移. 我們還發現，微血管密度高的卵巢癌患者術後的生存期明顯縮短，提示進行血管生成 分析 可能是判斷卵巢癌患者預後情況的一項有用指標.
【摘要】 肝細胞生長因子（HGF)是一種多肽生長因子，具有促進包括肝細胞、上皮細胞、內皮細胞、造血細胞等多種類型細胞的生長、遷移和形態發生的作用. 它還參與多種細胞的增殖、遷移,對各類腫瘤的侵襲轉移有著重要的誘導作用. 本文通過對近年來國外有關 文獻 的回顧，希望能夠為進一步探討HGF及其受體在卵巢癌 治療 中的具體意義提供新的思路.
【關鍵詞】 肝細胞生長因子；受體；cmet；卵巢腫瘤
1HGF及其受體的結構
肝細胞生長因子(HGF)［1］最早是1984年由日本的中村敏一教授從大鼠血漿中得到的，其結構實質是含728個胺基酸的肝素結合糖蛋白. 它來自間質細胞，以旁分泌方式作用於鄰近細胞，並與細胞表面的受體結合併激活酪氨酸激酶活性，具有較強的促有絲分裂、組織成形、誘導上皮細胞遷移、侵襲以及誘導血管生成等作用［2］. HGF的受體是原癌基因cmet編碼的一種跨膜蛋白，稱為Met，是由Mr為190000的前體蛋白分裂而得來，由Mr為50000的a鏈和Mr為145000的3鏈經二硫鍵相連而成的雜二聚體. Prat等發現某些癌細胞的Mr為190000 Met的前體，缺乏裂解過程，不需連接配體就已有活性，因此就失去了HGF的生長控制. 各種瘤細胞和cmet轉化後的細胞都過度表達Met，對HGF的反應比正常細胞更敏感強烈.
2HGF及其受體的生物學作用
(1) 啟動肝再生實驗證明，在眾多細胞因子中，HGF是肝再生的啟動信號，並在肝細胞增殖過程中起重要作用. (2) 促進細胞分裂作用 HGF在原代肝細胞的無血清培養中可刺激肝細胞DNA合成，1 g/L HGF即可觀察到生物活性，最大活性濃度5~10 g/L. 另有報道HGF對其他許多細胞也有刺激作用，例如能夠刺激腎小管細胞、角化細胞、黑色素瘤等細胞的DNA合成. (3) 細胞運動作用 HGF具有類似散射因子的功能，在一些上皮細胞和內皮細胞培養體系中加入不同濃度，均可促進細胞擴散和遷移HGF具有促進包括肝細胞、上皮細胞、內皮細胞、造血細胞等多種類型細胞的生長、遷移和形態發生的作用，還參與多種細胞的增殖、遷移和形態發生. (4) 腫瘤壞死作用 高濃度的HGF對某些癌及肉瘤細胞系有抑制作用和腫瘤壞死用，該作用機制尚不完全清楚. （5） cmet原癌基因的RNA表達存在於人類的某些上皮組織: 如肝臟、腎臟、胎盤、消化道上皮等［3］. 共聚焦雷射掃描顯微鏡下證實，cmet基因蛋白表達位於腺樣結構細胞的邊緣. cmet編碼的蛋白屬於酪氨酸激酶生長因子的受體家族，在體外細胞惡性轉化的過程中可以出現基因擴增、重排和過度表達. 對於依賴外生的受體調節生長刺激的，進入細胞周期和分裂進程的正常細胞來說，這就意味著存在著一個調節細胞增生的平衡機制［4］. 相比較而言，腫瘤細胞通過產生生長因子與受體獲得一定水平的自主生長信號（自主分泌）. 近年來，已有相關 研究 表明，與癌形成和 發展 有關的不同細胞類型之間出現異型信號(非自主分泌)，但 目前 的體內實驗 方法 不足以說明這種複雜的關係［4］. 在研究與cMet蛋白的相關信號通過非自分泌機制促進轉移中報告，利用轉基因鼠移植模型將過度表達HGF及受體cmet的腫瘤細胞移植後，直接評估異型信號對轉移部位的作用［5］. 在體內，非自主分泌信號與自主分泌進行的是條件不均衡的競爭. 惡性腫瘤細胞的非內部生長因子對體內轉移產生重大 影響 ，提供了異型信號對腫瘤進展發揮作用的實驗依據.
3HGF及其受體對癌細胞侵襲的影響機制
腫瘤的浸潤和轉移是一個非常複雜的病理過程，也是患者死亡的主要原因. 大量的臨床和實驗研究表明，HGF和cMet在腫瘤的發生髮展中具有重要作用. 正常細胞有能力通過減少cmet的表達控制其對HGF的反應；而在大部分腫瘤細胞中cmet為過表達的狀態，並呈現高水平的自體磷酸化. 一般來說，cmet的過表達是由於基因的擴增所致. 在結，直腸癌、肝癌和腦膠質瘤中，cmet的表達與腫瘤的發生髮展有著密切聯繫. Ivan和Webb等用激活的ras和ret基因共同轉染腫瘤細胞，可導致cmet的過度表達，從而促進HGF所依賴的腫瘤細胞的侵襲作用.有研究發現,在HGF的誘導下，Met cDNA可使一些一開始對受體轉染呈陰性的細胞出現活動能力並更容易向基底膜侵襲. cmet基因轉染能增加癌細胞的腫瘤基因性，使cMet高表達的惡性細胞對HGF更加敏感和更具侵襲性，從而促進腫瘤的發生髮展.
4HGF及其受體對卵巢癌細胞發生侵襲的影響
（1）女性生殖系統的惡性腫瘤中存在著HGF及其受體cMet的過表達，並且其過表達與腫瘤的發生，發展及預後密切相關. 文獻研究證實,HGF與其受體表達水平的高低與腫瘤組織的分期分級直接相關,良性腫瘤的表達水平介於正常組織與惡性腫瘤組織之間,惡性腫瘤分期越晚,HGF的表達水平越高,也間接印證了了HGF/cMet信號轉導通路在腫瘤侵襲轉移過程中起重要作用的學說. Corps等人認為，HGF通過刺激表達高水平cmet的卵巢癌細胞株SKOV3，8910等的能動性、趨化性及促有絲分裂作用而促進腫瘤的演進和播散. Sowter等研究證實，卵巢良惡性腫瘤的囊液及腹水中均含有HGF，且HGF是卵巢癌細胞遷移的一個重要誘導因子,其表達水平還與術後5年生存率有一定影響.Baykal等也在2003年報道,用ELISA方法分別檢測HGF在卵巢上皮腫瘤囊內液和卵巢良性腫瘤的囊內液,發現惡性腫瘤表達的HGF水平遠遠高於良性的卵巢囊腫(P<0.001),證明HGF在卵巢上皮細胞的癌變,分化過程中通過旁分泌途徑扮演重要角色,機制可能是在腫瘤發生髮展過程中, HGF的分泌物能夠刺激臨近細胞增強對它的反應［5］. （2）越來越多的研究證實腫瘤的生長和轉移有賴於血管生成，在新血管形成以後腫瘤會呈指數倍增長，轉移的機會隨之增高［6］. 微血管密度(MVD),即為用免疫組化法檢測新生血管內皮細胞數目，是血管生成評估的「金標準」. 在卵巢腫瘤組織中,MVD值與臨床病理特徵之間有著密切的聯繫，與卵巢癌患者年齡、組織分化程度、臨床分期及5年生存率也均有一定相關性［6］. 有文獻研究表明［7］,惡性卵巢腫瘤的MVD值明顯高於良性，病理分級I級卵巢癌微血管密度明顯低於Ⅱ級或Ⅲ級，且腫瘤的轉移過程也與腫瘤血管生成有關:腫瘤內血管生成增多，可增加瘤細胞向遠處轉移的機會. 一方面是因為新生毛細血管基底膜不完整，腫瘤細胞更容易通過；另一方面,新生血管生成過程中，內皮細胞會產生多種降解酶，促進腫瘤細胞的脫落和轉移. 我們還發現，微血管密度高的卵巢癌患者術後的生存期明顯縮短，提示進行血管生成 分析 可能是判斷卵巢癌患者預後情況的一項有用指標.
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