【關鍵詞】 腎臟疾病
腎臟疾病與高血壓關係十分密切。腎臟疾病會引起高血壓，高血壓也會引起腎臟疾病。第6屆國際高血壓及相關疾病學術研討會議顯示：全國各大城市高血壓患病率為15%。我國約有1.6億高血壓患者。臨床上90%的腎衰患者合併有高血壓。過去10 年中，美國終末期腎病（ESRD）發病率以大約每年9%的速度增長，其中高血壓引起的ESRD 新患者占28%［1］。腎臟纖維化是慢性腎臟疾病 發展 的最終結果，是導致ESRD的主要原因之一。腎臟纖維化與高血壓互為因果，如果不加以控制則會惡性循環。因此減輕腎臟纖維化，控制高血壓，打破此惡性循環是 治療 終末期腎臟疾病與高血壓的重要環節。本文將闡述腎臟纖維化的發病機理及其與高血壓的相互關係。
1 腎臟纖維化形成機制
1．1 腎臟纖維化的發生過程 目前認為腎臟纖維化的發展過程主要分為四階段［2］。第一階段是細胞的活化和損傷，炎症損傷引起腎小管上皮細胞的活化及腎間質單核-巨噬細胞的浸潤；第二階段是促纖維化因子的釋放，包括細胞因子、生長因子、血管活化因子和趨化黏附因子；第三階段是纖維化的形成，表現為基質蛋白合成增多，降解減少，導致基質蛋白在腎間質沉積；第四階段是腎臟結構和功能的損傷，主要是細胞外基質（extracellular matrix，ECM）在腎臟的沉積所致。此階段腎小管周圍毛細血管堵塞，有效腎單位進行性減少，腎小球濾過率持續下降。
1．2 腎臟纖維化發生的主要機制 腎臟纖維化的形成是一個緩慢的動態過程，主要由腎臟細胞、纖維化因子、ECM等相互作用而產生。
1．2．1 腎臟纖維化形成過程的參與細胞
1．2．1．1 成纖維細胞 成纖維細胞是腎間質的固有細胞之一，腎間質積聚的基質蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原以及纖維連接蛋白（fibronection，FN），主要由成纖維細胞合成［3］。正常情況下大多數成纖維細胞處於靜止狀態，只有小部分細胞參與基底蛋白的合成和沉積。研究發現在一些致病因子的作用下，通過細胞因子的釋放，細胞間相互作用，ECM影響及環境因素的刺激，成纖維細胞可轉化為肌成纖維細胞（myofibroblast，MF）。成纖維細胞的激活是腎纖維化的重要環節。
1．2．1．2 腎小管上皮細胞 腎小管上皮細胞已被證實可產生多種生長因子和細胞因子。作用於成纖維細胞如：轉化因子β（transforming growth factor，TGF-β），內皮素-1（endothelin-1，ET-1），血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）。同時，腎小管上皮細胞還可以轉化為MF［4］。EEisberg等認為腎小管上皮細胞在腎臟纖維化中起主要作用，是趨化因子和細胞因子的主要來源。在起始刺激後腎小管上皮細胞增生，肥大，繼而發生凋亡或是分化為成纖維細胞，導致腎臟纖維化。
1．2．1．3 肌成纖維細胞（MF） MF是一種界於平滑肌細胞和成纖維細胞之間的特殊細胞。它既保留了成纖維細胞和成膠原的能力，又和平滑肌細胞一樣能表達α平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle artin，α-SMA）［5］。正常腎臟沒有MF，病理情況下，由成纖維細胞和腎小管上皮細胞轉化而成，MF通過TGF-β分泌大量的Ⅰ、Ⅱ型膠原和層粘蛋白，同時也分泌金屬蛋白酶抑制物體（tissuse inhibitor of metalloproteinase MF）使ECM增加而降解減少，促進腎臟纖維化。
1．2．1．4 巨噬細胞 巨噬細胞可分化PDGF、TGF-β等各種致纖維化生長因子，促進ECM的增多，參與腎臟纖維化的發生。目前認為腎臟纖維化中浸潤的巨噬細胞少量來源於局部固有間質巨噬細胞的增生，而大多數是受化學趨化因子作用從循環血液中遷移而來。巨噬細胞浸潤的數量與腎臟纖維化的嚴重程度有關。
1．2．1．5 淋巴細胞 淋巴細胞培養液中存在促進成纖維細胞增殖和膠原合成的因子。T淋巴細胞合成和分泌重要的促進纖維產生的細胞因子，TGF-β可刺激成纖維細胞產生膠原、FN和蛋白多糖等。且抑制基質降解酶。T輔助細胞可合成IL-4，後者可促進成纖維細胞增殖，使其分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原和FN，促進腎臟纖維化［6］。
1．2．2 與腎臟纖維化相關的因子
1．2．2．1 TGF-β TGF-β是最關鍵的促纖維化生長因子，潛伏的TGF-β可被腎臟固有細胞和浸潤白細胞產生。大多數細胞表面都有TGF-β的受體。TGF-β在組織損傷後的後期能調節組織的修復和再生，並在調節血管緊張素Ⅱ（angiotensionⅡ，AngⅡ）引起平滑肌細胞肥大過程中起關鍵作用。此外，它也能調節PDGF和鹼性成纖維生長因子的促纖維化過程。TGF-β分為三個亞型,在腎臟纖維化過程中以TGF-β1表達增強為主,其作用直接表現為:能使間質成纖維細胞和小管上皮細胞轉化為MF，腎內皮細胞分泌大量的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ膠原, FN,蛋白多糖,促進ECM的產生,同時通過增加組織TIMPS的活化和降低基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的活性，而抑制ECM的降解。因此，TGF-β在腎臟纖維化產生中起主要作用。
1．2．2．2 AngⅡ 腎內主要細胞都可合成AngⅡ以及表達受體（ARB），腎臟損傷時腎小管上皮細胞、成纖維細胞，系膜細胞的AngⅡ及受體表達增加，它們通過自分泌和旁分泌使細胞增殖活化，使TGF-β分泌增加，刺激成纖維細胞和單核巨噬細胞的生長和活化而發揮促纖維的作用。現有研究表明，AngⅡ在腎臟中的纖維化作用至少部分是通過TGF-β介導的AngⅡ可上調小管上皮細胞和間質纖維細胞TGF-β的表達。TGF-β抗體可阻止AngⅡ誘導成纖維細胞FN的表達。動物實驗中應用藥物阻斷腎素血管緊張素系統下調TGF-β的表達，證實了這一點。
1．2．2．3 結締組織生長因子 （Connective tissue growth factor，CTGF） CTGF廣泛存在於人類多種組織器官中。其主要生物學作用是促進有絲分裂，趨化細胞，誘導黏附，促進細胞增生和ECM合成等。生理情況下，CTGF調節血管生成並參與機體組織創傷修復。病理情況下，CTGF過度表達與腎臟纖維化密切相關。TGF-β可誘導各種細胞分泌CTGF，而CTGF又可作用於相關細胞，參與TGF-β對這些細胞的促增生和ECM合成作用。在CTGF啟動子序列研究中發現，位於啟動子162～128bp出有一個TGF-β反應元件（TGF-β response element，TPRE）。因而認為它是TGF-β的下游效應介質。現有的研究表明CTGF在伴有細胞增生和ECM合成的腎小球系膜和小管間質病變區，CTGF表達明顯增加，參與腎臟纖維化的形成。
1．2．2．4 鹼性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF） bFGF可促進腎小管上皮細胞釋放TGF-β，促進TGF-β等表達及成纖維細胞增生，長期給大鼠注射bFGF可產生腎臟纖維化。
1．2．2．5 肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor, HGF） HGF主要來源於腎小球系膜細胞、內皮細胞、巨噬細胞等間質細胞。HGF通過阻斷TGF-β系統，阻斷α-SMA表達和集合，阻斷小管上皮到肌成纖維細胞的表型轉化，增加膠原酶合成和抑制TIMP-1的生成可延緩腎臟纖維化的發生和發展。在有害刺激酶時促進小管修復再生，促使上皮細胞凋亡［7］。
1．2．2．6 骨成形蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7） BMP-7是TGF-β超系統成員之一，在多種腎臟疾病模型中，已經證實BMP-7可阻斷各種原因導致的上皮細胞凋亡，維持小管上皮細胞和間質成纖維細胞的表型，阻止其向肌成纖維轉化，從而改善腎功能，減少小管間質炎症反應和纖維化的發生［8］。
腎臟疾病與高血壓關係十分密切。腎臟疾病會引起高血壓，高血壓也會引起腎臟疾病。第6屆國際高血壓及相關疾病學術研討會議顯示：全國各大城市高血壓患病率為15%。我國約有1.6億高血壓患者。臨床上90%的腎衰患者合併有高血壓。過去10 年中，美國終末期腎病（ESRD）發病率以大約每年9%的速度增長，其中高血壓引起的ESRD 新患者占28%［1］。腎臟纖維化是慢性腎臟疾病 發展 的最終結果，是導致ESRD的主要原因之一。腎臟纖維化與高血壓互為因果，如果不加以控制則會惡性循環。因此減輕腎臟纖維化，控制高血壓，打破此惡性循環是 治療 終末期腎臟疾病與高血壓的重要環節。本文將闡述腎臟纖維化的發病機理及其與高血壓的相互關係。
1 腎臟纖維化形成機制
1．1 腎臟纖維化的發生過程 目前認為腎臟纖維化的發展過程主要分為四階段［2］。第一階段是細胞的活化和損傷，炎症損傷引起腎小管上皮細胞的活化及腎間質單核-巨噬細胞的浸潤；第二階段是促纖維化因子的釋放，包括細胞因子、生長因子、血管活化因子和趨化黏附因子；第三階段是纖維化的形成，表現為基質蛋白合成增多，降解減少，導致基質蛋白在腎間質沉積；第四階段是腎臟結構和功能的損傷，主要是細胞外基質（extracellular matrix，ECM）在腎臟的沉積所致。此階段腎小管周圍毛細血管堵塞，有效腎單位進行性減少，腎小球濾過率持續下降。
1．2 腎臟纖維化發生的主要機制 腎臟纖維化的形成是一個緩慢的動態過程，主要由腎臟細胞、纖維化因子、ECM等相互作用而產生。
1．2．1 腎臟纖維化形成過程的參與細胞
1．2．1．1 成纖維細胞 成纖維細胞是腎間質的固有細胞之一，腎間質積聚的基質蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原以及纖維連接蛋白（fibronection，FN），主要由成纖維細胞合成［3］。正常情況下大多數成纖維細胞處於靜止狀態，只有小部分細胞參與基底蛋白的合成和沉積。研究發現在一些致病因子的作用下，通過細胞因子的釋放，細胞間相互作用，ECM影響及環境因素的刺激，成纖維細胞可轉化為肌成纖維細胞（myofibroblast，MF）。成纖維細胞的激活是腎纖維化的重要環節。
1．2．1．2 腎小管上皮細胞 腎小管上皮細胞已被證實可產生多種生長因子和細胞因子。作用於成纖維細胞如：轉化因子β（transforming growth factor，TGF-β），內皮素-1（endothelin-1，ET-1），血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）。同時，腎小管上皮細胞還可以轉化為MF［4］。EEisberg等認為腎小管上皮細胞在腎臟纖維化中起主要作用，是趨化因子和細胞因子的主要來源。在起始刺激後腎小管上皮細胞增生，肥大，繼而發生凋亡或是分化為成纖維細胞，導致腎臟纖維化。
1．2．1．3 肌成纖維細胞（MF） MF是一種界於平滑肌細胞和成纖維細胞之間的特殊細胞。它既保留了成纖維細胞和成膠原的能力，又和平滑肌細胞一樣能表達α平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle artin，α-SMA）［5］。正常腎臟沒有MF，病理情況下，由成纖維細胞和腎小管上皮細胞轉化而成，MF通過TGF-β分泌大量的Ⅰ、Ⅱ型膠原和層粘蛋白，同時也分泌金屬蛋白酶抑制物體（tissuse inhibitor of metalloproteinase MF）使ECM增加而降解減少，促進腎臟纖維化。
1．2．1．4 巨噬細胞 巨噬細胞可分化PDGF、TGF-β等各種致纖維化生長因子，促進ECM的增多，參與腎臟纖維化的發生。目前認為腎臟纖維化中浸潤的巨噬細胞少量來源於局部固有間質巨噬細胞的增生，而大多數是受化學趨化因子作用從循環血液中遷移而來。巨噬細胞浸潤的數量與腎臟纖維化的嚴重程度有關。
1．2．1．5 淋巴細胞 淋巴細胞培養液中存在促進成纖維細胞增殖和膠原合成的因子。T淋巴細胞合成和分泌重要的促進纖維產生的細胞因子，TGF-β可刺激成纖維細胞產生膠原、FN和蛋白多糖等。且抑制基質降解酶。T輔助細胞可合成IL-4，後者可促進成纖維細胞增殖，使其分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原和FN，促進腎臟纖維化［6］。
1．2．2 與腎臟纖維化相關的因子
1．2．2．1 TGF-β TGF-β是最關鍵的促纖維化生長因子，潛伏的TGF-β可被腎臟固有細胞和浸潤白細胞產生。大多數細胞表面都有TGF-β的受體。TGF-β在組織損傷後的後期能調節組織的修復和再生，並在調節血管緊張素Ⅱ（angiotensionⅡ，AngⅡ）引起平滑肌細胞肥大過程中起關鍵作用。此外，它也能調節PDGF和鹼性成纖維生長因子的促纖維化過程。TGF-β分為三個亞型,在腎臟纖維化過程中以TGF-β1表達增強為主,其作用直接表現為:能使間質成纖維細胞和小管上皮細胞轉化為MF，腎內皮細胞分泌大量的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ膠原, FN,蛋白多糖,促進ECM的產生,同時通過增加組織TIMPS的活化和降低基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的活性，而抑制ECM的降解。因此，TGF-β在腎臟纖維化產生中起主要作用。
1．2．2．2 AngⅡ 腎內主要細胞都可合成AngⅡ以及表達受體（ARB），腎臟損傷時腎小管上皮細胞、成纖維細胞，系膜細胞的AngⅡ及受體表達增加，它們通過自分泌和旁分泌使細胞增殖活化，使TGF-β分泌增加，刺激成纖維細胞和單核巨噬細胞的生長和活化而發揮促纖維的作用。現有研究表明，AngⅡ在腎臟中的纖維化作用至少部分是通過TGF-β介導的AngⅡ可上調小管上皮細胞和間質纖維細胞TGF-β的表達。TGF-β抗體可阻止AngⅡ誘導成纖維細胞FN的表達。動物實驗中應用藥物阻斷腎素血管緊張素系統下調TGF-β的表達，證實了這一點。
1．2．2．3 結締組織生長因子 （Connective tissue growth factor，CTGF） CTGF廣泛存在於人類多種組織器官中。其主要生物學作用是促進有絲分裂，趨化細胞，誘導黏附，促進細胞增生和ECM合成等。生理情況下，CTGF調節血管生成並參與機體組織創傷修復。病理情況下，CTGF過度表達與腎臟纖維化密切相關。TGF-β可誘導各種細胞分泌CTGF，而CTGF又可作用於相關細胞，參與TGF-β對這些細胞的促增生和ECM合成作用。在CTGF啟動子序列研究中發現，位於啟動子162～128bp出有一個TGF-β反應元件（TGF-β response element，TPRE）。因而認為它是TGF-β的下游效應介質。現有的研究表明CTGF在伴有細胞增生和ECM合成的腎小球系膜和小管間質病變區，CTGF表達明顯增加，參與腎臟纖維化的形成。
1．2．2．4 鹼性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF） bFGF可促進腎小管上皮細胞釋放TGF-β，促進TGF-β等表達及成纖維細胞增生，長期給大鼠注射bFGF可產生腎臟纖維化。
1．2．2．5 肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor, HGF） HGF主要來源於腎小球系膜細胞、內皮細胞、巨噬細胞等間質細胞。HGF通過阻斷TGF-β系統，阻斷α-SMA表達和集合，阻斷小管上皮到肌成纖維細胞的表型轉化，增加膠原酶合成和抑制TIMP-1的生成可延緩腎臟纖維化的發生和發展。在有害刺激酶時促進小管修復再生，促使上皮細胞凋亡［7］。
1．2．2．6 骨成形蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7） BMP-7是TGF-β超系統成員之一，在多種腎臟疾病模型中，已經證實BMP-7可阻斷各種原因導致的上皮細胞凋亡，維持小管上皮細胞和間質成纖維細胞的表型，阻止其向肌成纖維轉化，從而改善腎功能，減少小管間質炎症反應和纖維化的發生［8］。
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