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子宮內膜異位症患者的生育力如何保存?

2023年10月18日

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子宮內膜異位症(簡稱內異症)是導致育齡期女性不孕的一種常見慢性病,雖是良性病變卻具備惡性行為,進行性的病情變化對患者生育力造成持續性破壞。

生育力保護是指針對引起生育力下降的各種因素採取早防早治和一些特殊的保護或保存措施。子宮內膜異位症(簡稱內異症)不僅威脅女性身心健康,還導致女性生育力下降,引起不孕或誘發產科不良結局。最新針對不孕因素的流行病學調查研究發現內異症是導致女性不孕的高危因素(aOR=3.1,95%CI:1.1-9.3)。育齡期女性內異症發病率約為10%~15%,其中約30%~50%合併不孕症,為非內異症人群的20倍。內異病灶常引起性交痛,導致性交頻率減少,以及卵巢功能低下、排卵障礙、子宮內膜容受性差、輸卵管拾卵功能和配子運輸能力異常等因素都是導致內異症患者不孕的危險因素。自由基被激活,炎症狀態改變使內異症患者妊娠後胎盤滋養層與蛻膜功能異常,易發生胎膜早破,誘發早產。炎症刺激也可引起子宮異常收縮而影響胎盤著床位置,而孕激素抵抗導致內異症患者內膜容受性下降,二者共同影響胎盤的形成,最終引起前置胎盤與產後出血風險增加。
隨著研究逐漸深入,內異症作為一種需終身管理的慢性病已得到認可,易復發的特點使患者長期受到疾病的影響,生育力逐漸下降,而不當的治療過程會進一步加重對生育力的損傷。採取措施保護患者生育力,預防不孕的發生勢在必行。通過助孕治療使內異症患者獲得妊娠,於妊娠期至恢復排卵處於低雌激素狀態,抑制內異症發展,同樣對生育力是一種保護。
一、早期診斷把握治療時機
內異症是指子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮體以外的部位。其臨床表現具有多樣性、異質性、隱匿性。異位病灶波及範圍廣,病灶部位不同症狀不同。越來越多的證據表明,早發性內異症(EOE)從月經來潮甚至青春期前的兒童即已開始,可能與新生兒子宮出血(NUB)時幼稚的子宮內膜祖細胞種植到盆腔有關。痛經、慢性盆腔痛(CPP)以及性交痛是內異症的典型表現,EOE患者由於青春期年齡和心理的限制,未引起患者和家長重視,易被誤認為單純的痛經,未能及時就醫,常延遲診斷8~10年。若病情進展迅速則可能影響生殖器官的發育導致不孕。詳細詢問病史,警惕家族遺傳性、生殖道畸形等高危因素,必要時行肛門-腹部聯合檢查,結合經肛門彩超(EAUS)有助於青春期患者的早期診斷。
育齡期內異症患者也有延遲診斷的可能,研究發現育齡期確診為內異症的患者約2/3在20歲之前已有初發症狀。主要與臨床缺乏簡便高效的診斷方法有關,目前國內外公認診斷內異症的金標準為腹腔鏡檢查和病理活檢,但因其有創性不宜作為常規篩查手段。異位症根據病理類型可分為4種:腹膜型內異症(PEM)、卵巢型內異症(OEM)、深部浸潤型內異症(DIE)、其他類型內異症(OtEM)。對於病灶隱匿的內異症,如DIE、OtEM,體格檢查難以觸及,易漏診。現代影像學技術的發展為內異症的診斷提供了幫助,如經腹部彩超(TAS)、經陰道彩超(TVS)、直腸超聲內鏡(RES)、計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等。此外,生化檢查也可作為參考,血清標誌物癌胚抗原(CA)125、CA199,抗子宮內膜抗體(EMAb),外周血miRNA以及尿液中的標誌物角蛋白-19等。人工流產、剖宮產等創傷性操作是誘發內異症的高危因素,診斷時體格檢查結合病史十分重要,通過影像學方法與生化指標可提高內異病灶的檢出,有助於早發現早治療。
二、適度藥物治療避免卵巢功能過度抑制
內異症的生理病理特徵為雌激素依賴,孕激素抵抗,具有炎症和遺傳傾向。異位內膜過度表達雌激素受體,與正常子宮內膜相比高出100倍,呈雌激素依賴性生長。類固醇激素合成急性調節蛋白(StAR)和細胞色素P450芳香酶表達較高,而17β-羥基類固醇脫氫酶2型酶(17β-HSD2)水平較低,這些導致病灶局部雌激素活性成分升高。異位內膜受月經周期的影響,隨體內雌孕激素變化在局部範圍內增殖剝脫形成異位病灶。目前認為內異症的疼痛症狀主要與異位內膜局部炎症反應、侵犯盆底神經有關。研究發現,前列腺素E2(PGE2)在異位病灶局部水平增加,相應受體EP1與正常內膜相比表達升高,通過增強組胺和緩激肽的炎性作用,導致疼痛。
非甾體類抗炎藥(NSAID)、口服避孕藥(OCs)、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)是目前治療內異症的主流藥物。NSAID抑制前列腺素合成、淋巴細胞活性及T淋巴細胞分化起到緩解疼痛的作用。激素類藥物治療主要是使患者體內達到低雌激素狀態。但雌激素過低會引起骨質丟失和圍絕經期症狀等不良反應。青春期患者若尚未達到骨密度峰值,GnRH-a的使用可能造成骨質丟失影響骨骼發育,應謹慎使用GnRH-a,建議年齡<16歲的內異症患者採用OCs治療以保護生育力。育齡期患者可採用GnRH-a聯合「反向添加療法」,即從GnRH-a用藥第2~3個月開始小劑量補充雌激素和孕激素,可使雌二醇水平維持在146~183pmol/L(40~50pg/ml)以減少不良反應的發生。儘管OCs和GnRH-a可以有效緩解疼痛,延緩病情進展,但其對育齡期患者生育力的保護尚有爭議,研究發現單純的藥物治療並不能改善自然妊娠率。長期服用OCs和GnRH-a使卵巢功能處於抑制狀態,掩蓋了真實的卵巢功能狀態,不利於評估卵巢功能和制定下一步治療計劃。
一些新型藥物的研發有望減少藥物治療的副作用,改善臨床效果。地諾孕素(DNG)具有極高的孕激素活性和一定的抗雄激素作用,可有效緩解疼痛症狀,半衰期較短且生物利用度高,停藥後卵巢功能即可恢復,與傳統孕激素相比其水鈉瀦留與骨密度丟失等副反應較小,目前已在歐美國家應用於臨床。芳香酶抑制劑(AIs)、GnRH拮抗劑(GnRH-ant)、選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)、選擇性孕激素受體調節劑(SPRMs)尚處於臨床試驗階段。近年來,針對抗血管生成的藥物如血管內皮生長因子(VEGF)抗體、阻止異位病灶種植的藥物如2型環氧合酶(COX-2)抑制劑已進行動物實驗研究,其安全性和有效性仍需藥物臨床試驗和大樣本的隨機對照試驗來驗證。目前臨床仍存在過度治療的情況,藥物選擇不當、使用時間過長都可能造成性腺軸的過度抑制,加重了患者的心理和經濟負擔,延誤助孕時機,對生育力造成不可逆的損傷。臨床醫生應根據患者的年齡和卵巢功能規範用藥,避免對患者生育力造成損傷。
三、規範手術操作,加強術後管理
1.選擇合適的手術方式:
目前常用的手術方式有開腹手術、傳統腹腔鏡手術、機器人輔助下腹腔鏡手術。針對藥物治療無效、有手術指征的患者,為保護其生育力可採取保守性手術治療。異位病灶周圍血管豐富,粘連較重,術中易出血,開腹手術存在一定難度,且視野和操作的局限性可能會遺漏隱藏較深的病灶,微小出血點不能及時發現進行處理,易發生術後盆腔粘連,對患者生育力造成二次損傷。傳統腹腔鏡手術在二維成像下操作,機器人腹腔鏡在三維成像下操作,但因電手術器械替代了術者的手臂而缺乏實物的觸覺感,容易遺漏深部結節性病灶。不同的手術方式各有利弊,對於輕度粘連、病灶範圍較小的內異症患者可選擇腹腔鏡手術。盆腔粘連較重、巨大卵巢囊腫、病灶侵犯腸管需進行腸切除的患者可選擇開腹手術。
儘量切除或破壞病灶、分離粘連以恢復輸卵管和卵巢解剖位置、減輕患者疼痛、改善盆腔環境、保護患者生育力是手術治療的主要目的,不同類型的內異症手術特點仍存在一定差異。卵巢型內異症又稱巧克力囊腫(巧囊),是內異症的常見類型,對卵巢儲備功能損傷較大。研究發現,雙側卵巢具有巧囊病變的內異症患者抗苗勒管激素(AMH)水平顯著下降。2015年《子宮內膜異位症的診治指南》建議巧囊直徑≥4cm時應行手術治療。巧囊由於囊壁粘連、層次不清,剝除囊腫時容易損傷卵巢皮質,腹腔鏡操作時電凝釋放的熱輻射也可能損傷卵巢功能。因此,手術時應儘量完整頓性剝離囊腫以保留正常的卵巢組織,手術切口避開卵巢門以免損傷卵巢血供,通過壓迫或縫合的方法代替電凝止血,避免長時間大面積電凝卵巢床造成卵巢功能損傷。對於囊腫直徑<4cm的患者,保守治療仍存在一些風險。囊液釋放的毒性物可改變卵泡液微環境,導致顆粒細胞、卵泡膜細胞增殖與凋亡異常,卵母細胞質量下降,最終引起卵巢儲備功能低下,卵巢反應性下降,妊娠併發症發生風險增加,甚至有惡變的可能。此類患者可進行囊腫穿刺以減少對卵巢功能的損傷。
深部浸潤型內異症患者病灶浸潤較深,常侵犯直腸子宮陷凹、直腸、輸尿管等部位,是傳統腹腔鏡手術操作的難點。對於術中需聯合泌尿外科進行輸尿管膀胱造口術的患者,機器人輔助下腹腔鏡手術具有更高的解析度、更好的視角和更大的操作移動範圍,可較大程度地避免神經損傷,改善患者預後,降低術後復發率。高強度聚焦超聲(HIFU)又稱海扶刀,作為內異症手術治療的新方法,其療效已得到驗證。在腹壁瘢痕內異症治療中,HIFU突顯了無創「切除」的特點,以高強度超聲能量聚焦於異位病灶,瞬間達到高溫和空化效應,使病灶凝固壞死,對周圍組織損傷較小。腹腔鏡手術時雷射和微波治療,具有良好的切割和止血效果,損傷程度低。外科手術治療是解決內異症患者慢性疼痛、防止病情進展的一線治療方案,術前應結合婦科檢查、影像學檢查綜合評估患者盆腔情況,選擇合適的手術方式,最大程度地保護患者生育力。
2.結合內異症生育指數(EFI)評分加強術後管理:
腹腔鏡手術在內異症診治中,既是一種治療措施,又是確診與分期的一種檢查方法。目前常用的分期標準是美國生殖醫學學會(ASRM)制定的內異症分期(r-AFS)法,主要根據腹膜、卵巢病變的大小及深淺,卵巢、輸卵管粘連的範圍及程度,以及直腸子宮陷凹封閉的程度對患者進行評分。但r-AFS分期存在主觀性誤差,對預測妊娠結局和指導助孕治療的價值有限。EFl評分是對內異症合併不孕患者腹腔鏡檢查後的自然生育能力加以評估,評估內容包括患者年齡、不孕時間、妊娠史、輸卵管情況、內異症嚴重程度等。研究發現,EFI評分與內異症患者術後妊娠率呈正相關,對保守性手術後的累積妊娠率有較好地預測價值。
年齡、卵巢儲備功能、術後r-AFS分期與EFI評分可作為制定術後助孕策略的綜合參考指標。年齡是導致女性生育力下降的主要因素,卵巢儲備功能與卵母細胞數量和質量隨著年齡的增加逐漸減少。研究表明35歲後女性生育力急劇下降。AMH作為卵巢儲備功能的評價指標已得到認可,術後患者可通過B超連續檢測排卵,檢查性激素六項以及AMH水平評估卵巢儲備功能。對於年輕且不孕年限較短,EFI評分9~10分的輕度內異症患者,可選擇術後進行6個月的期待療法。對於年齡>35歲,卵巢儲備功能正常,EFI評分5~8分的中重度內異症患者,術後可選擇GnRH-a~6個月後進行輔助生殖技術(ART)助孕。而重度內異症患者或卵巢儲備功能低下的患者應儘快採取ART助孕。
四、ART在內異症良、惡性病變中的應用
1.內異症常規ART治療:
對於藥物和手術治療無效的不孕患者,大多數臨床研究支持ART助孕治療。研究發現ART助孕可提高EFI評分較低患者的妊娠率。控制性促排卵(COH)聯合宮腔內人工授精(IUI)或IVF-ET適用於35歲前期待治療無效的輕中度內異症患者。對於高齡、卵巢功能低下以及EFI評分較低的內異症患者,建議積極行IVF-ET助孕治療。此外,卵母細胞受精方式的選擇應綜合考慮男方精液檢查結果。重度少弱精子症患者應選擇卵胞漿內單精子注射(ICSI)助孕,有基因遺傳病的患者可選擇胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)助孕,卵巢功能低下甚至衰竭的患者可考慮贈卵助孕。
促排卵方案的選擇對ART助孕妊娠結局十分重要。2015年《子宮內膜異位症的診治指南》建議ART治療前使用GnRH-a進行預處理。研究發現重度內異症及復發患者,進行COH前給予以GnRH-a3~6個月降調可提高妊娠率;而巧囊患者因疾病本身或手術操作導致卵巢功能受到損傷,GnRH-a的使用會進一步抑制卵巢功能,該類患者是否使用GnRH-a降調仍存在爭議。研究發現,進行GnRH-a降調後可能出現LH水平較低的情況,過度抑制的。

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