摘要 脂蛋白（a）[Lp(a)]是動脈粥樣硬化、冠心病的獨立危險因子。載脂蛋白a[apo(a)]具有遺傳多態性，並與Lp(a)濃度密切相關。至今已發現apo(a)的11種多態型，組合形成66種表型。不同apo(a)分子量表型的血清Lp(a)水平與其分子量呈負相關。低分子量apo(a)表型與冠心病密切相關。在終末期腎臟病中，增高的血清Lp(a)水平與高分子量apo(a)表型患者腎功能不全的發生有關。低分子量apo(a)表型可預測終末期腎臟病患者動脈粥樣硬化發生的危險性。
關鍵詞：載體蛋白類；脂類；遺傳多態性；終末期腎臟病；動脈粥樣硬化
血清脂蛋白濃度及其代謝主要由載脂蛋白（apo）所調控。 目前 已有大量的 研究 表明apo遺傳多態性與動脈粥樣硬化（AS）及血管性疾病有密切關係[1~4]。近年來大量的觀察發現，腎小球硬化與全身性AS在生化及組織學特徵方面都非常相似，其改變概括有：（1）病變區均有單核/巨噬細胞的侵入；（2）病變區細胞均有膽固醇及膽固醇酯積聚並形成泡沫細胞；（3）均有相應細胞（平滑肌細胞及腎小球系膜細胞）的增生；（4）均有細胞外基質的增生及硬化形成[5]。心血管疾病是終末期腎臟病（ESRD）的一個主要死亡原因。這類病人AS的形成與其血脂紊亂有密切關係[6]。有關apo(a)遺傳多態性與終末期腎臟病關係的研究起步較晚。
1 脂蛋白（a）的性質及組成
脂蛋白（a）[Lp(a)]是血漿脂蛋白的一種，1963年由北歐遺傳學家Berg所發現[7]。Lp(a)為球型顆粒，直徑23.5～26.0nm，分子量為4.6×106～5.6×106。Lp(a)在瓊脂糖電泳中位於前β位置。Lp(a)包含二類apo[8]：apoB100和apo(a)；前者與LDL的apoB100相同，後者是Lp(a)的特徵性成分。Apo(a)中含碳水化合物很多，故又稱Lp(a)糖蛋白。Lp(a)在血清中的含量分布差別極大，為0.1～3g/L以上，存在個體及種族的差異。Guytan等報告黑人Lp(a)的濃度是白人的2倍，Lp(a)濃度分布在白人為高斜度曲線型非正態分布，而黑人是鍾型分布[9]。升高的Lp(a)是AS及冠心病的獨立危險因子[10，11]。
2 apo(a)的分子生物學特點及遺傳多態性
mclead等[12]克隆出了個人apo(a)的cDNA序列，從而推測出其蛋白質的一級結構，發現aop(a)分子量約為500KD,含44529個胺基酸。Apo(a)主要由一種稱為Kringle的特徵性結構所構成。Kringle是由80個胺基酸殘基組成的，它們均富含半胱氨酸，並能形成3個內部二硫鍵，形成一個形狀頗似丹麥蛋糕的結構，稱之為「Kringle「。Kringle有多種，命名為K1~5。apo(a)只含一個K5，K5的一端連接有37個K4，第36個K4中含有一個額外未配對的半胱氨酸，推測此處可能是apo(a)以二硫鏈與apoB100結合的部位。Apo(a)中的K4有75%～85%的胺基酸與纖維蛋白溶酶原（PG）Kringle 4的胺基酸殘基相同，有共同的抗原簇，表現兩者有交叉免疫反應。PG必須經過特殊酶如組織型PG激活物（t-PA）或尿激酶的作用，裂解為纖溶酶才能對其底物起水解作用。Apo(a)結構上有一蛋白酶活化區，但由於其中由絲氨酸替代了PG中的精氨酸，使其喪失了酶的功能。由於其Kringle結構與PG相似，推測apo(a)可能結合到象PG受體或纖維蛋白那樣的大分子上，對PG激活為纖溶酶有抑制作用，因而使PG不能發揮其溶解纖維蛋白凝塊的作用。再加上Lp(a)顆粒攜帶的膽固醇結合到血管損傷部位，因此它不僅促進AS形成，也阻礙血管內凝血塊的溶解[8，13]。
apo(a)受單一基因控制，位於第6號染色體6q26～27之間。單一基因區域有幾個特殊的等位基因，代表大小不同的apo(a)異構體[13]。apo(a)以分子大小/電荷互不相同的多種形式存在。Merriselt等發現apo(a)有11種多態型，分子量為320-838KD。Apo(a)分子中的K4數目可在15～37之間變化，造成apo(a)有多種不同異構體。11種含有二條不同apo(a)多態型的組合可形成66種表型[14]。其中最常見的6種單一多態型根據分子量（400～800KD）命名為F、B、S1、S2、 S3和S4，這是根據它們與apoB100相比較的相對電泳遷移率來確定的：F較ApoB100快，B與apoB100在同一位置，S慢於apoB100。在正常人，AS和高脂蛋白血症人群中，不同分子量表型的血清Lp(a)與其水平呈負相關，即高分子量apo(a)表型的血清Lp(a)水平低，反之則高[14]。大量的人群調查表明低分子量apo(a)表型與冠心病密切相關[11]。
3 apo(a)遺傳多態性與終末期腎臟病
血Lp(a)水平在慢性腎功能衰竭、腹膜透析及血液透析（HD）患者中均升高[15]。慢性腎臟病患兒血清中Lp(a)水平與年齡、性別、腎臟病類型腎功能及尿蛋白的嚴重程度無關，但與apo(a)的表型有關[16]。Kronenberg研究表明在167例成人ESRD中108例（占65%）有頸動脈粥樣硬化。這108例中低分子apo(a)表型CBB、BS、BS1、BS2、BS3、S1S3、S1S4及S2S3明顯多於無頸動脈粥樣硬化的患者。多元相關 分析 表明年齡、心絞痛、apo(a)表型是預測AS程度的意義指標。AS程度相同的ESRD患者中，低分子量apo(a)表型者的年齡比高分子量apo(a)表型者低10歲。對年齡＜55歲的患者，apo(a)表型是預測AS的最有意義的指標。有AS的患者血Lp(a)水平明顯高於無AS的患者。血Lp(a)升高與apo(a)表型多態性的頻率分布無關，與正常對照組相比較，血Lp(a)水平只在高分子量apo(a)表型（S3S4型）之間有顯著差異。而在低分子量apo(a)表型之間無明顯差異[17]。ESRD患者在接受腎移植後血Lp(a)濃度下降。腎移植前有高血Lp(a)水平的低分子量型（F、B、S1、S2）患者在腎移植後血Lp(a)無明顯變化，而高分子量型（S3、S4）患者血Lp(a)在移植後有明顯下降，在腎移植3周後血Lp(a)下降到正常水平[18，19]。
在普通人群中血Lp(a)濃度比apo(a)表型更能預測AS危險性，而在ESRD患者中Lp(a)水平並不能預測AS發生的危險性，這種差異原因可作如下解釋（見圖）。低分子量apo(a)表型的ESRD患者在其發病前均有高的Lp(a)血清水平，而高分子量apo(a)表型患者只有在腎功能不全發生後才出現血Lp(a)升高。在發生腎功能不全之前，這些腎臟病患者血清Lp(a)濃度可預測其AS發生的危險性，因有高水平血清Lp(a)濃度者其apo(a)表型往往是低分子量型。而在發生腎功能不全之後，高分子量apo(a)型患者血Lp(a)水平上升到與低分子量apo(a)型接近，此時血Lp(a)濃度就不能預測AS危險性。低分子量apo(a)型能夠反映該型在腎功能不全發生前血Lp(a)水平，故apo(a)表型更能預測患者AS危險性[17]。
在連續不臥床性腹膜透析（CAPD）患者中並發冠心病者明顯多於無冠心病患者，而後者apo(a)表型主要為高分子量型（≥S3）。在有心臟病HD患者中apo(a)多態性分布與對照組無顯著差異，但其S4、S2表型者血Lp(a)水平明顯高於同型的正常對照組。並發冠心病的HD患者以F、B、S3型為主，未並發冠心病的HD患者以S4型為主[20]。在糖尿病腎病中血Lp(a)濃度與apo(a)表型的分子量呈負相關。可見血清Lp(a)增高不是由低分子量apo(a)基因調控的[21]。
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關鍵詞：載體蛋白類；脂類；遺傳多態性；終末期腎臟病；動脈粥樣硬化
血清脂蛋白濃度及其代謝主要由載脂蛋白（apo）所調控。 目前 已有大量的 研究 表明apo遺傳多態性與動脈粥樣硬化（AS）及血管性疾病有密切關係[1~4]。近年來大量的觀察發現，腎小球硬化與全身性AS在生化及組織學特徵方面都非常相似，其改變概括有：（1）病變區均有單核/巨噬細胞的侵入；（2）病變區細胞均有膽固醇及膽固醇酯積聚並形成泡沫細胞；（3）均有相應細胞（平滑肌細胞及腎小球系膜細胞）的增生；（4）均有細胞外基質的增生及硬化形成[5]。心血管疾病是終末期腎臟病（ESRD）的一個主要死亡原因。這類病人AS的形成與其血脂紊亂有密切關係[6]。有關apo(a)遺傳多態性與終末期腎臟病關係的研究起步較晚。
1 脂蛋白（a）的性質及組成
脂蛋白（a）[Lp(a)]是血漿脂蛋白的一種，1963年由北歐遺傳學家Berg所發現[7]。Lp(a)為球型顆粒，直徑23.5～26.0nm，分子量為4.6×106～5.6×106。Lp(a)在瓊脂糖電泳中位於前β位置。Lp(a)包含二類apo[8]：apoB100和apo(a)；前者與LDL的apoB100相同，後者是Lp(a)的特徵性成分。Apo(a)中含碳水化合物很多，故又稱Lp(a)糖蛋白。Lp(a)在血清中的含量分布差別極大，為0.1～3g/L以上，存在個體及種族的差異。Guytan等報告黑人Lp(a)的濃度是白人的2倍，Lp(a)濃度分布在白人為高斜度曲線型非正態分布，而黑人是鍾型分布[9]。升高的Lp(a)是AS及冠心病的獨立危險因子[10，11]。
2 apo(a)的分子生物學特點及遺傳多態性
mclead等[12]克隆出了個人apo(a)的cDNA序列，從而推測出其蛋白質的一級結構，發現aop(a)分子量約為500KD,含44529個胺基酸。Apo(a)主要由一種稱為Kringle的特徵性結構所構成。Kringle是由80個胺基酸殘基組成的，它們均富含半胱氨酸，並能形成3個內部二硫鍵，形成一個形狀頗似丹麥蛋糕的結構，稱之為「Kringle「。Kringle有多種，命名為K1~5。apo(a)只含一個K5，K5的一端連接有37個K4，第36個K4中含有一個額外未配對的半胱氨酸，推測此處可能是apo(a)以二硫鏈與apoB100結合的部位。Apo(a)中的K4有75%～85%的胺基酸與纖維蛋白溶酶原（PG）Kringle 4的胺基酸殘基相同，有共同的抗原簇，表現兩者有交叉免疫反應。PG必須經過特殊酶如組織型PG激活物（t-PA）或尿激酶的作用，裂解為纖溶酶才能對其底物起水解作用。Apo(a)結構上有一蛋白酶活化區，但由於其中由絲氨酸替代了PG中的精氨酸，使其喪失了酶的功能。由於其Kringle結構與PG相似，推測apo(a)可能結合到象PG受體或纖維蛋白那樣的大分子上，對PG激活為纖溶酶有抑制作用，因而使PG不能發揮其溶解纖維蛋白凝塊的作用。再加上Lp(a)顆粒攜帶的膽固醇結合到血管損傷部位，因此它不僅促進AS形成，也阻礙血管內凝血塊的溶解[8，13]。
apo(a)受單一基因控制，位於第6號染色體6q26～27之間。單一基因區域有幾個特殊的等位基因，代表大小不同的apo(a)異構體[13]。apo(a)以分子大小/電荷互不相同的多種形式存在。Merriselt等發現apo(a)有11種多態型，分子量為320-838KD。Apo(a)分子中的K4數目可在15～37之間變化，造成apo(a)有多種不同異構體。11種含有二條不同apo(a)多態型的組合可形成66種表型[14]。其中最常見的6種單一多態型根據分子量（400～800KD）命名為F、B、S1、S2、 S3和S4，這是根據它們與apoB100相比較的相對電泳遷移率來確定的：F較ApoB100快，B與apoB100在同一位置，S慢於apoB100。在正常人，AS和高脂蛋白血症人群中，不同分子量表型的血清Lp(a)與其水平呈負相關，即高分子量apo(a)表型的血清Lp(a)水平低，反之則高[14]。大量的人群調查表明低分子量apo(a)表型與冠心病密切相關[11]。
3 apo(a)遺傳多態性與終末期腎臟病
血Lp(a)水平在慢性腎功能衰竭、腹膜透析及血液透析（HD）患者中均升高[15]。慢性腎臟病患兒血清中Lp(a)水平與年齡、性別、腎臟病類型腎功能及尿蛋白的嚴重程度無關，但與apo(a)的表型有關[16]。Kronenberg研究表明在167例成人ESRD中108例（占65%）有頸動脈粥樣硬化。這108例中低分子apo(a)表型CBB、BS、BS1、BS2、BS3、S1S3、S1S4及S2S3明顯多於無頸動脈粥樣硬化的患者。多元相關 分析 表明年齡、心絞痛、apo(a)表型是預測AS程度的意義指標。AS程度相同的ESRD患者中，低分子量apo(a)表型者的年齡比高分子量apo(a)表型者低10歲。對年齡＜55歲的患者，apo(a)表型是預測AS的最有意義的指標。有AS的患者血Lp(a)水平明顯高於無AS的患者。血Lp(a)升高與apo(a)表型多態性的頻率分布無關，與正常對照組相比較，血Lp(a)水平只在高分子量apo(a)表型（S3S4型）之間有顯著差異。而在低分子量apo(a)表型之間無明顯差異[17]。ESRD患者在接受腎移植後血Lp(a)濃度下降。腎移植前有高血Lp(a)水平的低分子量型（F、B、S1、S2）患者在腎移植後血Lp(a)無明顯變化，而高分子量型（S3、S4）患者血Lp(a)在移植後有明顯下降，在腎移植3周後血Lp(a)下降到正常水平[18，19]。
在普通人群中血Lp(a)濃度比apo(a)表型更能預測AS危險性，而在ESRD患者中Lp(a)水平並不能預測AS發生的危險性，這種差異原因可作如下解釋（見圖）。低分子量apo(a)表型的ESRD患者在其發病前均有高的Lp(a)血清水平，而高分子量apo(a)表型患者只有在腎功能不全發生後才出現血Lp(a)升高。在發生腎功能不全之前，這些腎臟病患者血清Lp(a)濃度可預測其AS發生的危險性，因有高水平血清Lp(a)濃度者其apo(a)表型往往是低分子量型。而在發生腎功能不全之後，高分子量apo(a)型患者血Lp(a)水平上升到與低分子量apo(a)型接近，此時血Lp(a)濃度就不能預測AS危險性。低分子量apo(a)型能夠反映該型在腎功能不全發生前血Lp(a)水平，故apo(a)表型更能預測患者AS危險性[17]。
在連續不臥床性腹膜透析（CAPD）患者中並發冠心病者明顯多於無冠心病患者，而後者apo(a)表型主要為高分子量型（≥S3）。在有心臟病HD患者中apo(a)多態性分布與對照組無顯著差異，但其S4、S2表型者血Lp(a)水平明顯高於同型的正常對照組。並發冠心病的HD患者以F、B、S3型為主，未並發冠心病的HD患者以S4型為主[20]。在糖尿病腎病中血Lp(a)濃度與apo(a)表型的分子量呈負相關。可見血清Lp(a)增高不是由低分子量apo(a)基因調控的[21]。
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