雄激素非依賴性前列腺癌的研究進展 - 網紅主持

[關鍵詞]雄激素前列腺癌

前列腺癌（PCa）是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤之一。隨著我國人口老齡化及診斷水平提高，PCa發病率也有明顯增高趨勢。臨床應用前列腺特異抗原（PS A）檢測後，PCa的檢出率大大增加。對於局限性PCa，應用放射和外科手術治療取得較好的療效，但對有轉移的PCa卻缺乏有效的治療措施。1941年Huggins和Hodge s首先發現PCa細胞依賴雄激素刺激生長，提出雄激素阻斷治療PCa，手術或藥物去勢成為晚期PCa治療的金標準。但雄激素完全阻斷治療卻難以防止PCa疾病的進展，部分患者會發生對雄激素治療不敏感。臨床上，通常將應用雄激素完全阻斷但疾病仍有進展的前列腺癌稱為雄激素非依賴性前列腺癌（A地址C）。本文對A地址C的發病機制及治療的研究進展予以綜述。 1雄激素非依賴性前列腺癌發病機制前列腺癌為一異質性疾病，其由雄激素依賴性向雄激素非依賴性轉變的機制尚不十分清楚，研究著重於以下幾方面。 1.1雄激素受體（AR）突變與A地址CA地址C的發生與AR突變的關係密切，AR在AI PC 發展過程中並沒有消失［1，2］，而且在雄激素祛除治療後復發的PCa中AR反而有擴增［3，4］，因而推測AR水平的提高能使腫瘤細胞在雄激素低水平的環境中生長。但Radmayr等［5］研究證明AR的突變能夠破壞AR的功能或使之減低，導致靶器官喪失對雄激素反應能力，從而引起雄激素完全或部分不敏感性PCa。 AR的突變能顯著影響 PCa的進展，Marcelli等［6］發現，同原發腫瘤相比，在有轉移的PCa中AR突變的頻率較高。迄今為止，已經證明有幾種突變影響AR的功能。在雄激素依賴性PCa細胞株研究中發現配體結構區T877A點突變能改變AR的功能，這樣不僅雄激素，而且孕激素、雌二醇等都能激活AR，甚至非固醇類抗雄激素製劑亦能激活AR［7］，這使雄激素去除治療A地址C無效。T877A點突變在晚期PCa中也被證明存在［8，9］。其他被證明能影響AR功能的點突變有V715M［10］， L701A［11］等。 1.2信號傳導系統與IAPC前列腺細胞的增殖、存活依賴於生長因子、細胞外基質和其他刺激物產生的信號激活細胞邊緣受體。這些信號被依次傳遞至細胞核內，導致轉錄因子的激活，從而提高或降低調控細胞增殖、分化和凋亡的基因的表達水平。其中這些信號的改變，都能影響細胞的增殖、分化和凋亡，使PCa向A地址C發展。 1.2.1雄激素受體信號研究表明AR可能為與DNA作用的受體復合物的一部分，這一受體復合物內許多輔因子、雄激素共激活因子，能增強或能抑制AR的轉錄活性。A地址C的發生與AR的過度表達有關已得到證明，而AR的過度表達與不同的生長因子及細胞因子激發有關已在A地址C細胞中得到證明，這些因子包括表皮生長因子（EGF ），胰島素樣生長因子-1（IGF-1），角質細胞生長因子（KGF），和白介素-6（I L-6）［12，13］等。已有研究表明AR可不依賴雄激素與蛋白激酶信號［14， 15］和受體酪氨酸激酶信號（RTK）［16］相互作用。Craft等［17］研究表明Her2/neu在雄激素缺乏的狀態下能過度表達，並且在A地址C細胞中能激活AR，而這種激活不能被氟他胺阻斷，提示由Her2/neu酪氨酸激酶激活所激發的信號能提高 AR的反式激活功能。同樣，Signoretti等［18］發現雄激素依賴性PCa向雄激素非依賴性轉變時，Her2/neu表達提高。另外，AR的復因子和共激活因子的變化也能影響AR的功能，這一點已經在體外PCa的研究中得到證明［19，20］。Hellawe ll等［21］應用胰島素樣生長因子受體-1（IGF-1R）反義寡核苷酸或反義RNA轉染人A地址C細胞株DU145，並應用順鉑、米托蒽醌（mitoxantrone）、紫杉醇（pacl itaxel）處理後培養表明能顯著抑制IGF-1R蛋白表達水平，提高細胞對化療藥物的敏感性，進一步表明下調IGF-1R能提高藥物誘導的細胞凋亡。這些研究表明信號傳導系統在A地址C的發生過程中起著重要的作用，通過阻斷這些信號的傳導而抑制AR的活化，能夠起到治療的療效。 1.2.2受體酪氨酸激酶（RTKs）信號RTKs包括許多生長因子受體（GFR）:EG F受體、PDGF受體、VEGF受體、FGF受體等。一般細胞外信號（GFs）與靶細胞膜上相應RTK結合，激活膜內相應的酪氨酸激酶（TKs）進入細胞內，再通過胞漿第二信號傳導分子間的相互作用傳至核，調控細胞增殖、轉化及其它細胞反應，維持細胞正常的生態平衡。在GFs信號傳遞鏈鎖中的任何改變（包括在一GF或RTK改變），均可導致生長異常或無控增殖。RTKs的過度表達能影響細胞的存活和生長。有研究表明表皮生長因子（EGF）在PCa中表達，PCa由激素依賴性向非激素依賴性轉變時其表達水平提高有關［22，23］。Sirotnak等［24］研究證明應用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑ZD1839能夠顯著抑制A地址C細胞的生長，聯合應用bicalut amide抑制效果更加明顯，也證明了受體酪氨酸激酶在A地址C的發生及治療中的重要價值。 1.2.3凋亡調節異常近來不少學者從凋亡的角度研究了A地址C的發生機制。去勢後，絕大多數前列腺上皮細胞和雄激素依賴性腫瘤細胞可發生凋亡，但卻不能引起A地址C細胞的凋亡。Bcl-2是一種抗凋亡基因，其過度表達可以抑制細胞的凋亡而阻礙或延遲正常細胞分化，有助於腫瘤的發生。正常前列腺中Bcl-2隻在基底內皮細胞有少量表達，而在不同分期的PCa及激素治療後轉移的PCa中表達廣泛［25］。Raffo等［26］應用免疫組化技術發現，在正常人前列腺分泌上皮無Bcl-2 蛋白表達，而在PCa，尤其是A地址C，其表達顯著增高。當PCa細胞系LNCaP被Bcl-2的 cDNA轉染移植於裸鼠後，腫瘤的形成時間縮短，生長不再依賴雄激素。一些抗腫瘤藥物如泰素（paclitaxel）和長春花鹼（vinblastine）通過誘導Bcl-2磷酸化而使之失活，致使凋亡發生，對A地址C的治療有一定的效果。
2A地址C的治療研究進展 A地址C細胞生長不依賴雄激素，因此單獨激素治療的療效不佳，需要非特異治療，包括化療、放療及基因治療途徑的配合。 2.1抗雄激素撤除和再次激素治療1993年Kelly和Scher［27］發現應用抗雄激素藥物（氟他胺）治療反應良好的PCa患者，長期應用後，症狀復發並有加重，PSA水平升高，撤除緩退瘤後，症狀迅速好轉，PSA亦下降，故稱之為抗雄激素撤除綜合徵（antianˉdrogenwithdrawsyndrome），研究證明抗雄激素撤除綜合徵的發生與AR的突變有關。PCa內分泌治療開始多應用抗雄激素治療，長期應用後易發生A地址C，OefelEin等［28］發現PCa發展至A地址C通常需要44個月，有較高PS A低點濃度（nadirlevel）的患者易發生A地址C，因而臨床應用雄激素阻斷治療前應了解PSA濃度，治療時應結合PSA監測水平及時停用抗雄激素藥物，防止A地址C的發生。A地址C一旦發生，應及時改用其他激素治療。研究表明開始即應用聯合阻斷雄激素治療的PCa患者，停用激素後PSA能維持較長時間低水平，而且對再次應用抗雄激素治療有良好的反應［29］。發生A地址C後的用藥是一個值得研究的重點。國外學者［30］認為患者症狀或影像學診斷有進展的PCa患者應及時應用再次激素治療，認為再次激素治療是治療A地址C較好的方法，主要包括:（1）再次抗雄激素治療，改用抗雄激素藥物如bicaluˉtamide，bicalutamide為非甾體類新一代抗雄激素藥物，與AR的親和力比緩退瘤強4倍，中樞作用輕微，毒性低，副作用少，半衰期長。（2）針對腎上腺類固醇合成的藥物如酮康唑（ketoconazole），雄激素非依賴性PCa中，仍有部分腫瘤細胞保持對雄激素的敏感性（腎上腺來源的睪酮），因此使用藥物抑制腎上腺類固醇產生從而進一步降低睪酮水平，可獲得一定療效。氨基苯乙哌啶酮、酮康唑及皮質類固醇通過該機制發揮作用，但應用酮康唑易發生維生素D缺乏，因而Peehl等［31］認為臨床應用酮康唑時應該補充鈣劑。Saika［ 32］等應用地塞米松治療排除了雄激素撤除綜合徵的D2期19例A地址C患者，發現有 9例患者PSA水平下降，2例患者下降超過80%，同時13例有骨痛症狀患者中7例明顯改善，表明地塞米松能降低PSA水平，改善患者症狀。（3）雌激素治療如己烯雌酚等，體外研究顯示雌激素可激活從雄激素非依賴性前列腺中分離出的突變的AR。有人採用大劑量雌激素治療雄激素依賴性PCa，絕大多數的患者疼痛緩解，血PSA水平明顯下降。 2.2化療由於A地址C的發生機制複雜，涉及AR基因突變和受體信號傳導的各個環節，其中任何環節起作用都會影響治療，因而單純應用一種藥物難以產生良好的療效，目前對A地址C的治療多注重於聯合化療，如何找到一有效的聯合化療方案，是研究的重點。 2.2.1蒽環類為主的方案米托蒽醌（mitoxˉantrone）是一種蒽環類抗生素，臨床研究表明每周一次小劑量用藥，患者有較好的耐藥性，並與強的松或氫化可的松有較好的協同作用，對A地址C患者有姑息性治療作用［33］。小劑量阿黴素雖然對晚期PCa的骨痛症狀有一定的姑息性緩解作用，但對A地址C 療效甚微，因而目前多為聯合用藥方案時應用。Millikan等［34］聯合應用阿黴素、酮康唑，並交替使用雌莫司汀和長春花鹼治療A地址C患者，患者PSA下降80%維持至少6周，而其存活時間平均為23.4個月，臨床症狀得到明顯改善，表明了聯合用藥方案的可行性。 2.2.2雌氮芥為主治療方案雌氮芥是去硝基氮芥和雌二醇的穩定化合物，以往曾聯合應用雌氮芥和長春花鹼，但療效不佳。近期docetaxel和paclitaxˉel成為研究熱點。docetaxel和paclitaxel都是類微管抑制劑，僅作用時相和作用位點不同。Beer［35］單用docetaxel或聯合應用estramustine治療A地址C患者，發現對於有骨轉移引起骨痛的患者具有良好的緩解作用。而Fox［36］等在研究A地址 C動物模型實驗性應用paclitaxel和抗血管生長因子（VEGF）單克隆抗體（rhualp haVEGF），表明paclitaxel和rhualphaVEGF都能抑制腫瘤的生長，但聯合應用對腫瘤生長的抑制效果更加顯著。 2.2.3雌莫司汀（estramustine）可以單用或與其他抗腫瘤藥物聯合應用治療A地址C，臨床曾聯合應用estramustine和長春花鹼治療晚期PCa患者，腫瘤明顯縮小，PSA在部分患者下降甚至超過50%，臨床症狀亦明顯改善［37，38］，但es tramustine通過與微管蛋白作用而引起腫瘤細胞死亡，能夠抑制鈣離子的移動，從而引起患者血鈣降低［39］，臨床應用時應予以注意。 2.2.4蘇拉明（suramin）蘇拉明是一種生長因子拮抗劑，影響生長因子與其相應受體的交互作用。該藥於1992年用於治療A地址C，腫瘤體積明顯縮小［40］，並能降低PSA水平，但蘇拉明抑制腎上腺皮質功能，須與腎上腺皮質激素合用［ 41］。 2.2.5PC-SPESPC-SPES為從草藥中提取的一種植物製劑，能夠抑制腫瘤細胞的生長，但其作用機制不甚清楚。體內外試驗表明PC-SPES能夠抑制微管蛋白的聚合，聯合應用紫杉醇有望在臨床治療晚期PCa患者時取得較好的療效［42］。 2.3放療僅作為一種輔助性治療，對A地址C伴有骨轉移患者可部分緩解疼痛症狀。但因放療可引起骨髓抑制，早期使用放療會給以後的化療帶來困難。
3展望
A地址C的發生機制尚未完全清楚，目前尚沒有有效的治療方案。因而進一步研究 A地址C的發生、發展機制，致力於針對阻斷各種信號途徑及基因的抗體研究，是治療 A地址C很有前景的方向。
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