【關鍵詞】 細胞色素P450;腫瘤; 治療
細胞色素P450(CYP450)是一組含亞鐵血紅素蛋白的超家族，因它與一氧化碳的結合物在450 nm附近有特徵吸收而得名。它分布於人體內各種組織、器官，參與許多內源性物質的代謝轉化以及外源性化合物的活化與降解。腫瘤的發生是一個多基因多階段 發展 的複雜過程，不同基因代謝不同的致癌化合物，與不同種族人群不同類型腫瘤的易感性有關〔1〕。近年來對CYP450基因型和表型相關性的研究越來越受到重視，人們企圖尋找CYP450基因多態性與腫瘤易感性的關係。從臨床合理用藥方面來說，人們希望利用基因型來了解個體藥物代謝酶的活性，期望在提高藥物治療水平的同時，降低不良反應的發生。
1 CYP450基因多態性與腫瘤易感性
1.1 CYP450基因多態性 目前， 科學 家已確定了人類57個CYP450基因和33個假基因，共分為18個家族、42個亞家族。現已證實CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等基因存在多態性。另外,特定代謝酶表型在不同地區、不同種族、不同人群中分布也不同。CYP450基因多態性是藥物代謝速率存在明顯個體差異的主要原因之一〔2〕。CYP450基因的改變可以導致酶的活性增加或者活性減弱甚至失活。酶的失活主要發生在當基因被刪除或由於基因突變造成的基因剪接、停止密碼子、停止轉錄啟動子和基因被有害胺基酸改變等情況下。此外，底物識別位點的突變可以導致酶的專一性的改變。CYP450家族中比較重要的多形態酶有CYP2C9、CYP2C19和CYP2D這3個亞型。
1.2 CYP450參與致癌物質的生物活化 CYP450參與許多前致癌物和前毒素的代謝活化，生成親電性很強的中間產物或終產物，與細胞內的大分子物質如DNA、RNA、蛋白質的親核基團等相互作用，破壞細胞結構，使酶失活或異常，誘發基因突變或抑制一些基因的表達，造成細胞損害，誘發程序性死亡或誘發腫瘤〔3〕。
CYP1A可活化許多外源性的環境前致癌物。如CYP1A1可活化苯並芘等多種多環芳烴。苯並芘是一種具有很強致癌性的多環芳烴類化合物，需經CYP1A1活化後方能致癌。苯並芘首先被CYP1A1環氧化，經環氧化物水解酶水解後形成二羥基化合物(二羥二醇)，經CYP1A1再一次環氧化形成致癌物二醇環氧化物，具有顯著的致癌和誘變作用。據報道〔4〕，90%的已知前致癌物是由CYP1A1和CYP1A2代謝活化。因此，許多化學致癌研究者傾向於將化合物對CYP1A的誘導能力作為評價其致癌性的重要指標。CYP3A4參與人體肺中黃麴黴素B1的生物激活;CYP2C9在致癌物前體3，4二羥醇的形成中最為活躍;CYP2C9，CYP1A1，CYP2B6共同作用形成致癌物前體11，12二氫二醇。對30多種動物的研究已確定N亞硝胺類化合物有致癌作用，CYP450使N硝基鄰位的碳原子發生羥化作用成為致癌前體，後者再轉變成具有致癌活性的碳離子。CYP450在生物對致癌物的反應方面也非常重要，在某些情況下，致癌物不會引起生物損害，除非有特異性的CYP450存在。
1.3 CYP450與腫瘤易感性 在CYP450多態性與腫瘤易感性的研究中，CYP1A1和CYP2E1研究得最為廣泛。儘管他們參與了許多不同前致癌物的活化，等位基因的變異並不一定顯示功能性的變異。例如，在CYP1A1基因多態性與乳腺癌的關係的研究中，並沒有得出兩者之間的關聯〔5〕。CYP1A1基因型與食管癌的易感性也沒有相關性〔6〕。華中科技大學同濟醫學院的研究者用Meta分析的方法 總結 了1989年～2006年46個關於 中國 人CYP1A1 MsapI等基因多態性與肺癌易感性關係的研究，認為CYP1A1變異與肺癌易感性有關〔7〕。對膀胱癌患者進行CYP2E1 RasI基因多態性分析並沒有發現其與膀胱癌易感性有關〔8〕,但是CYP2E1的DraⅠ的多態性與肺癌的易感性有關，與此同時，CYP2E1變異基因型在食管癌患者中占有較大比例，但與食管癌易感性無關〔9〕。CYP17基因編碼與性激素合成有關的CYP17α酶，即類固醇17α羥化酶和17,20羥化酶，該基因型決定血清中激素水平。CYP17A2等位點突變使婦女在絕經前血清中積聚較多雌二醇和黃體酮，絕經後乳腺癌危險性增加。但是對中國婦女的一項大規模的研究發現，編碼芳香化酶的CYP19A1等位基因變異與乳腺癌易感性沒有相關性〔10〕。
2 CYP450在腫瘤組織中的表達
2.1 肝內CYP450 CYP450主要分布在肝臟，腫瘤細胞DNA高度不穩定性和染色質結構的改變導致CYP450轉錄的改變，進而引起CYP450量的改變。腫瘤細胞中存在一種潛在的耐藥機制，通過CYP450的過表達引起抗癌藥物的失活。很多研究報道了這種現象〔11～14〕。為了研究腫瘤組織CYP450對藥物治療效果的影響，Tanaka等〔15〕用19種人類腫瘤細胞和8種普通抗癌藥物測定藥物的細胞毒作用，用cDNA微陣列分析特定基因的表達和藥效之間的關係。他們選擇了12種和藥物敏感性功能相關的基因，其中包括CYP2C8和CYP3A4，建立體外預測藥物敏感性的模型。體內試驗是測定5氟尿嘧啶治療與胃癌患者生存時間，無症狀生存期和腫瘤生長情況的關係。這個實驗發現腫瘤的表型與5氟尿嘧啶的治療效果有關。Miyoshi等〔16〕研究發現，乳腺癌組織中低表達CYP3A4會得到被CYP3A4代謝失活的多西他賽的好的治療效果。Dhaini等〔17〕研究發現，骨肉瘤組織中高表達CYP3A暗示轉移和預後不良。CYP3A參與常用抗骨肉瘤化療藥物的氧化代謝，如依託泊苷、異環磷醯胺、阿黴素、環磷醯胺等，其在腫瘤組織中的高表達預示著不良的藥物治療效果，增加轉移的可能性。因此，如果腫瘤細胞表達參與藥物代謝的CYP450酶可能會影響藥物治療的效果。
2.2 肝外CYP450 CYP450除了在肝臟中表達外，在小腸、腎臟、肺、胎盤、腦等組織中也有表達。肝外CYP450主要參與細胞內物質的代謝，不參與外源性物質的生物轉化。腫瘤組織中也發現他們高表達，這包括CYP1B1、CYP2J2、CYP2W1和CYP4Z1。CYP2J2代謝花生四烯酸，在血管形成和抗凋亡中發揮作用〔18〕。在許多類型腫瘤中，例如食管鱗狀細胞癌、食管腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌等，CYP2J2在腫瘤組織中的表達比臨近正常組織的表達要高。CYP2W1隻在胚胎形成的時候表達，而結腸癌或腎上腺癌患者CYP2W1的表達會增加〔19〕。CYP4Z1受糖皮質激素和孕酮受體的調節，在乳腺癌組織和乳腺腺體中均高表達〔20，21〕。CYP3A5隻在正常前列腺組織中高表達，在前列腺癌組織中不表達〔22〕。
3 CYP450與腫瘤的治療
3.1 CYP450與抗癌藥物代謝 CYP450酶系包含50多種代謝細胞內外結構不相關化學物質的成員。他們在許多藥物的代謝活化和/或代謝失活中發揮重要作用。CYP450降解的前藥包括各種醌類、硝基咪唑類、雜環的氮氧化物和各種DNA烷化劑。含醌分子的前藥包括阿黴素、絲裂黴素C、四硝基苯醌等。因CYP450的作用而活性加強的藥物有抗乳腺癌藥物三苯氧胺、足葉乙甙、替尼泊苷等。CYP2D6將三苯氧胺轉化成4羥基三苯氧胺，後者對抗雌激素的能力是前者的50多倍。抗癌藥物足葉乙甙、替尼泊苷的O去甲基作用主要由CYP3A4催化。不被CYP450作用活化且可能滅活的藥物有紫杉醇，伊立替康等。85%的紫杉醇是通過CYP2C8轉化成6αOH紫杉醇而代謝失活，15%的紫杉醇通過CYP3A4轉化為3′pOH紫杉醇而代謝失活。伊立替康由CYP3A4代謝失活。常用抗癌藥物及其參與代謝的CYP450亞型見表1。
3.2 CYP450與腫瘤疫苗 大多數抗腫瘤藥物除了對腫瘤細胞有特異性殺傷，對正常細胞也有損傷，腫瘤一個重要的研究方向是發展針對腫瘤細胞特異性強的藥物。基於腫瘤組織和正常組織CYP450表達的差異，腫瘤組織內高水平的CYP450可以提高依賴CYP450代謝的藥物的選擇性和敏感性，為抗癌藥物選擇性作用提供依據，使藥物作用局限於腫瘤組織。根據這一點應用前景最好的是CYP1B1，因為儘管CYP1A，CYP2C和CYP3A在一些腫瘤組織中高表達，他們在正常組織中尤其是肝臟也有很高的表達。CYP1B1的mRNA和蛋白在惡性腫瘤和轉移性疾病中差別很大，但是CYP1B1蛋白在正常組織中幾乎檢測不到。根據這一點設計的CYP1B1疫苗(Zyc300)已經進入Ⅰ、Ⅱ期臨床實驗，通過T細胞介導殺傷腫瘤細胞〔23〕。
表1 常用抗癌藥物及其參與代謝的CYP450亞型
抗癌藥物參與代謝的CYP450亞型環磷醯胺2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，3A4異環磷醯胺2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，3A4阿黴素3A替尼泊苷2C19，3A4，3A5長春新鹼3A長春地辛3A紫杉醇2C8，3A4多西紫杉醇3A4，3A5他莫西芬2D6，3A4伊立替康3A4足葉乙甙3A4
3.3 CYP450與腫瘤的基因治療 腫瘤的基因治療是依據腫瘤組織與正常組織CYP450表達的差異，外源性的CYP450和被CYP450活化的前體藥物通過特定途徑運送至腫瘤組織。基因引導酶前體藥物治療目的是取得最佳的治療效果和最小的毒副作用。處於試驗階段的CYP450基因引導酶前體藥物治療系統有胞嘧啶脫氨酶與5氟尿嘧啶，CYP2B1與環磷醯胺，羧酸酯酶與伊立替康。Nawa等〔24〕研究表明，紫杉醇的前體藥物2′碳酸乙酯紫杉醇被羧酸酯酶活化成紫杉醇，在耐紫杉醇的卵巢癌細胞珠中仍可發揮抗腫瘤作用。在體外實驗中，CYP450使很多細胞系對環磷醯胺更為敏感。體外試驗和動物模型證實了〔25，26〕聯合應用環磷醯胺和另一種減弱肝CYP450還原酶表達進而減弱肝組織內環磷醯胺活化的藥物，取得更好的臨床治療效果。
人腫瘤細胞具有很低的生物活化內源性物質及許多抗癌前藥的能力。將CYP2B1導入乳腺癌MCF7細胞系，可以增強環磷醯胺和異環磷醯胺的細胞毒性。Joundaidi等〔27〕已用重組體反轉錄病毒向膠質肉瘤細胞中運送了6個不同的可以代謝環磷醯胺和異環磷醯胺的人CYP450基因(CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A4)。轉染CYP2C18Met(CYP2C18的Met385等位基因)的細胞儘管CYP450蛋白的表達水平很低(僅為2B6表達水平的1/60)，也表現了較強的對環磷醯胺的化學敏感性。腫瘤內表達的CYP450使癌細胞產生對環磷醯胺的敏感性，其中CYP2B6最為顯著。對異環磷醯胺的細胞毒性，最強為轉染CYP3A4的細胞，其次為CYP2B6及CYP2C18Met。
3.4 CYP450與激素依賴性腫瘤 很長時間以來人們忽視了CYP450在抗腫瘤藥物中的作用，認為它僅僅參與抗腫瘤藥物的I相代謝過程。第一個成功靶向CYP450酶系的抗腫瘤藥物是治療乳腺癌的芳香化酶抑制劑，靶點是CYP19。絕經後雌激素依賴性乳腺癌患者的標準內分泌治療藥物是他莫西芬，通過抑制雌激素與雌激素受體結合而抑制細胞增殖。他莫西芬在應用時遇到很多障礙。首先，很多組織中存在雌激素受體的部分激動劑，這使得子宮內膜癌的發生率顯著升高。其次，對他莫西芬的耐藥是不可避免的。另一個可以替代的方法是通過抑制雄激素向雌激素轉化的關鍵酶抑制雄激素向雄激素的轉化，從而抑制雌激素的合成。第一個應用於臨床的芳香化酶抑制劑是福美坦，隨後，幾種芳香化酶抑制劑，如依西美坦、弗隆、阿那曲唑也進入臨床使用，他們在絕經後婦女激素敏感性乳腺癌患者中表現出比他莫西芬更好的療效。芳香化酶抑制劑代表了第一個成功靶向CYP450酶系的治療腫瘤的方法。
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細胞色素P450(CYP450)是一組含亞鐵血紅素蛋白的超家族，因它與一氧化碳的結合物在450 nm附近有特徵吸收而得名。它分布於人體內各種組織、器官，參與許多內源性物質的代謝轉化以及外源性化合物的活化與降解。腫瘤的發生是一個多基因多階段 發展 的複雜過程，不同基因代謝不同的致癌化合物，與不同種族人群不同類型腫瘤的易感性有關〔1〕。近年來對CYP450基因型和表型相關性的研究越來越受到重視，人們企圖尋找CYP450基因多態性與腫瘤易感性的關係。從臨床合理用藥方面來說，人們希望利用基因型來了解個體藥物代謝酶的活性，期望在提高藥物治療水平的同時，降低不良反應的發生。
1 CYP450基因多態性與腫瘤易感性
1.1 CYP450基因多態性 目前， 科學 家已確定了人類57個CYP450基因和33個假基因，共分為18個家族、42個亞家族。現已證實CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等基因存在多態性。另外,特定代謝酶表型在不同地區、不同種族、不同人群中分布也不同。CYP450基因多態性是藥物代謝速率存在明顯個體差異的主要原因之一〔2〕。CYP450基因的改變可以導致酶的活性增加或者活性減弱甚至失活。酶的失活主要發生在當基因被刪除或由於基因突變造成的基因剪接、停止密碼子、停止轉錄啟動子和基因被有害胺基酸改變等情況下。此外，底物識別位點的突變可以導致酶的專一性的改變。CYP450家族中比較重要的多形態酶有CYP2C9、CYP2C19和CYP2D這3個亞型。
1.2 CYP450參與致癌物質的生物活化 CYP450參與許多前致癌物和前毒素的代謝活化，生成親電性很強的中間產物或終產物，與細胞內的大分子物質如DNA、RNA、蛋白質的親核基團等相互作用，破壞細胞結構，使酶失活或異常，誘發基因突變或抑制一些基因的表達，造成細胞損害，誘發程序性死亡或誘發腫瘤〔3〕。
CYP1A可活化許多外源性的環境前致癌物。如CYP1A1可活化苯並芘等多種多環芳烴。苯並芘是一種具有很強致癌性的多環芳烴類化合物，需經CYP1A1活化後方能致癌。苯並芘首先被CYP1A1環氧化，經環氧化物水解酶水解後形成二羥基化合物(二羥二醇)，經CYP1A1再一次環氧化形成致癌物二醇環氧化物，具有顯著的致癌和誘變作用。據報道〔4〕，90%的已知前致癌物是由CYP1A1和CYP1A2代謝活化。因此，許多化學致癌研究者傾向於將化合物對CYP1A的誘導能力作為評價其致癌性的重要指標。CYP3A4參與人體肺中黃麴黴素B1的生物激活;CYP2C9在致癌物前體3，4二羥醇的形成中最為活躍;CYP2C9，CYP1A1，CYP2B6共同作用形成致癌物前體11，12二氫二醇。對30多種動物的研究已確定N亞硝胺類化合物有致癌作用，CYP450使N硝基鄰位的碳原子發生羥化作用成為致癌前體，後者再轉變成具有致癌活性的碳離子。CYP450在生物對致癌物的反應方面也非常重要，在某些情況下，致癌物不會引起生物損害，除非有特異性的CYP450存在。
1.3 CYP450與腫瘤易感性 在CYP450多態性與腫瘤易感性的研究中，CYP1A1和CYP2E1研究得最為廣泛。儘管他們參與了許多不同前致癌物的活化，等位基因的變異並不一定顯示功能性的變異。例如，在CYP1A1基因多態性與乳腺癌的關係的研究中，並沒有得出兩者之間的關聯〔5〕。CYP1A1基因型與食管癌的易感性也沒有相關性〔6〕。華中科技大學同濟醫學院的研究者用Meta分析的方法 總結 了1989年～2006年46個關於 中國 人CYP1A1 MsapI等基因多態性與肺癌易感性關係的研究，認為CYP1A1變異與肺癌易感性有關〔7〕。對膀胱癌患者進行CYP2E1 RasI基因多態性分析並沒有發現其與膀胱癌易感性有關〔8〕,但是CYP2E1的DraⅠ的多態性與肺癌的易感性有關，與此同時，CYP2E1變異基因型在食管癌患者中占有較大比例，但與食管癌易感性無關〔9〕。CYP17基因編碼與性激素合成有關的CYP17α酶，即類固醇17α羥化酶和17,20羥化酶，該基因型決定血清中激素水平。CYP17A2等位點突變使婦女在絕經前血清中積聚較多雌二醇和黃體酮，絕經後乳腺癌危險性增加。但是對中國婦女的一項大規模的研究發現，編碼芳香化酶的CYP19A1等位基因變異與乳腺癌易感性沒有相關性〔10〕。
2 CYP450在腫瘤組織中的表達
2.1 肝內CYP450 CYP450主要分布在肝臟，腫瘤細胞DNA高度不穩定性和染色質結構的改變導致CYP450轉錄的改變，進而引起CYP450量的改變。腫瘤細胞中存在一種潛在的耐藥機制，通過CYP450的過表達引起抗癌藥物的失活。很多研究報道了這種現象〔11～14〕。為了研究腫瘤組織CYP450對藥物治療效果的影響，Tanaka等〔15〕用19種人類腫瘤細胞和8種普通抗癌藥物測定藥物的細胞毒作用，用cDNA微陣列分析特定基因的表達和藥效之間的關係。他們選擇了12種和藥物敏感性功能相關的基因，其中包括CYP2C8和CYP3A4，建立體外預測藥物敏感性的模型。體內試驗是測定5氟尿嘧啶治療與胃癌患者生存時間，無症狀生存期和腫瘤生長情況的關係。這個實驗發現腫瘤的表型與5氟尿嘧啶的治療效果有關。Miyoshi等〔16〕研究發現，乳腺癌組織中低表達CYP3A4會得到被CYP3A4代謝失活的多西他賽的好的治療效果。Dhaini等〔17〕研究發現，骨肉瘤組織中高表達CYP3A暗示轉移和預後不良。CYP3A參與常用抗骨肉瘤化療藥物的氧化代謝，如依託泊苷、異環磷醯胺、阿黴素、環磷醯胺等，其在腫瘤組織中的高表達預示著不良的藥物治療效果，增加轉移的可能性。因此，如果腫瘤細胞表達參與藥物代謝的CYP450酶可能會影響藥物治療的效果。
2.2 肝外CYP450 CYP450除了在肝臟中表達外，在小腸、腎臟、肺、胎盤、腦等組織中也有表達。肝外CYP450主要參與細胞內物質的代謝，不參與外源性物質的生物轉化。腫瘤組織中也發現他們高表達，這包括CYP1B1、CYP2J2、CYP2W1和CYP4Z1。CYP2J2代謝花生四烯酸，在血管形成和抗凋亡中發揮作用〔18〕。在許多類型腫瘤中，例如食管鱗狀細胞癌、食管腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌等，CYP2J2在腫瘤組織中的表達比臨近正常組織的表達要高。CYP2W1隻在胚胎形成的時候表達，而結腸癌或腎上腺癌患者CYP2W1的表達會增加〔19〕。CYP4Z1受糖皮質激素和孕酮受體的調節，在乳腺癌組織和乳腺腺體中均高表達〔20，21〕。CYP3A5隻在正常前列腺組織中高表達，在前列腺癌組織中不表達〔22〕。
3 CYP450與腫瘤的治療
3.1 CYP450與抗癌藥物代謝 CYP450酶系包含50多種代謝細胞內外結構不相關化學物質的成員。他們在許多藥物的代謝活化和/或代謝失活中發揮重要作用。CYP450降解的前藥包括各種醌類、硝基咪唑類、雜環的氮氧化物和各種DNA烷化劑。含醌分子的前藥包括阿黴素、絲裂黴素C、四硝基苯醌等。因CYP450的作用而活性加強的藥物有抗乳腺癌藥物三苯氧胺、足葉乙甙、替尼泊苷等。CYP2D6將三苯氧胺轉化成4羥基三苯氧胺，後者對抗雌激素的能力是前者的50多倍。抗癌藥物足葉乙甙、替尼泊苷的O去甲基作用主要由CYP3A4催化。不被CYP450作用活化且可能滅活的藥物有紫杉醇，伊立替康等。85%的紫杉醇是通過CYP2C8轉化成6αOH紫杉醇而代謝失活，15%的紫杉醇通過CYP3A4轉化為3′pOH紫杉醇而代謝失活。伊立替康由CYP3A4代謝失活。常用抗癌藥物及其參與代謝的CYP450亞型見表1。
3.2 CYP450與腫瘤疫苗 大多數抗腫瘤藥物除了對腫瘤細胞有特異性殺傷，對正常細胞也有損傷，腫瘤一個重要的研究方向是發展針對腫瘤細胞特異性強的藥物。基於腫瘤組織和正常組織CYP450表達的差異，腫瘤組織內高水平的CYP450可以提高依賴CYP450代謝的藥物的選擇性和敏感性，為抗癌藥物選擇性作用提供依據，使藥物作用局限於腫瘤組織。根據這一點應用前景最好的是CYP1B1，因為儘管CYP1A，CYP2C和CYP3A在一些腫瘤組織中高表達，他們在正常組織中尤其是肝臟也有很高的表達。CYP1B1的mRNA和蛋白在惡性腫瘤和轉移性疾病中差別很大，但是CYP1B1蛋白在正常組織中幾乎檢測不到。根據這一點設計的CYP1B1疫苗(Zyc300)已經進入Ⅰ、Ⅱ期臨床實驗，通過T細胞介導殺傷腫瘤細胞〔23〕。
表1 常用抗癌藥物及其參與代謝的CYP450亞型
抗癌藥物參與代謝的CYP450亞型環磷醯胺2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，3A4異環磷醯胺2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，3A4阿黴素3A替尼泊苷2C19，3A4，3A5長春新鹼3A長春地辛3A紫杉醇2C8，3A4多西紫杉醇3A4，3A5他莫西芬2D6，3A4伊立替康3A4足葉乙甙3A4
3.3 CYP450與腫瘤的基因治療 腫瘤的基因治療是依據腫瘤組織與正常組織CYP450表達的差異，外源性的CYP450和被CYP450活化的前體藥物通過特定途徑運送至腫瘤組織。基因引導酶前體藥物治療目的是取得最佳的治療效果和最小的毒副作用。處於試驗階段的CYP450基因引導酶前體藥物治療系統有胞嘧啶脫氨酶與5氟尿嘧啶，CYP2B1與環磷醯胺，羧酸酯酶與伊立替康。Nawa等〔24〕研究表明，紫杉醇的前體藥物2′碳酸乙酯紫杉醇被羧酸酯酶活化成紫杉醇，在耐紫杉醇的卵巢癌細胞珠中仍可發揮抗腫瘤作用。在體外實驗中，CYP450使很多細胞系對環磷醯胺更為敏感。體外試驗和動物模型證實了〔25，26〕聯合應用環磷醯胺和另一種減弱肝CYP450還原酶表達進而減弱肝組織內環磷醯胺活化的藥物，取得更好的臨床治療效果。
人腫瘤細胞具有很低的生物活化內源性物質及許多抗癌前藥的能力。將CYP2B1導入乳腺癌MCF7細胞系，可以增強環磷醯胺和異環磷醯胺的細胞毒性。Joundaidi等〔27〕已用重組體反轉錄病毒向膠質肉瘤細胞中運送了6個不同的可以代謝環磷醯胺和異環磷醯胺的人CYP450基因(CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A4)。轉染CYP2C18Met(CYP2C18的Met385等位基因)的細胞儘管CYP450蛋白的表達水平很低(僅為2B6表達水平的1/60)，也表現了較強的對環磷醯胺的化學敏感性。腫瘤內表達的CYP450使癌細胞產生對環磷醯胺的敏感性，其中CYP2B6最為顯著。對異環磷醯胺的細胞毒性，最強為轉染CYP3A4的細胞，其次為CYP2B6及CYP2C18Met。
3.4 CYP450與激素依賴性腫瘤 很長時間以來人們忽視了CYP450在抗腫瘤藥物中的作用，認為它僅僅參與抗腫瘤藥物的I相代謝過程。第一個成功靶向CYP450酶系的抗腫瘤藥物是治療乳腺癌的芳香化酶抑制劑，靶點是CYP19。絕經後雌激素依賴性乳腺癌患者的標準內分泌治療藥物是他莫西芬，通過抑制雌激素與雌激素受體結合而抑制細胞增殖。他莫西芬在應用時遇到很多障礙。首先，很多組織中存在雌激素受體的部分激動劑，這使得子宮內膜癌的發生率顯著升高。其次，對他莫西芬的耐藥是不可避免的。另一個可以替代的方法是通過抑制雄激素向雌激素轉化的關鍵酶抑制雄激素向雄激素的轉化，從而抑制雌激素的合成。第一個應用於臨床的芳香化酶抑制劑是福美坦，隨後，幾種芳香化酶抑制劑，如依西美坦、弗隆、阿那曲唑也進入臨床使用，他們在絕經後婦女激素敏感性乳腺癌患者中表現出比他莫西芬更好的療效。芳香化酶抑制劑代表了第一個成功靶向CYP450酶系的治療腫瘤的方法。
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