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地蒽酚療法的進展

2023年09月26日

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  摘要: 地蒽酚是一種活性強、副作用小的抗銀屑病藥物。圍繞提高療效,降低炎症反應和皮膚著色等不良反應,產生了一系列的地蒽酚療法、製劑學和藥物化學等方面的改進和 研究 。

  自從1916年Galowsdy發現地蒽酚(原稱蒽林,二羥蒽酚)用於銀屑病的 治療 ,具有濃度低、活性強、副作用小的特點後,一直被廣泛用於銀屑病的治療,並成為慢性斑塊型銀屑病治療一線藥物[1],安全而無系統不良反應[2]。
  地蒽酚在表皮發揮作用最強[3],它用於正常皮膚約在48-72小時後出現紅斑,並能持續1周,某些個體或 應用 高劑量,24小時就會出現紅斑,48小時出現浸潤,而這種急性反應與炎症介質的釋放有關。經研究證實,鹼性磷酸酶是炎症過程毛細血管受 影響 的標記,也是地蒽酚炎症反應最有效的標記,地蒽酚的這種反應會持續15天之久[4]。用抗組胺藥如撲爾敏;或用非甾體抗炎藥如何阿斯匹林不能改變地蒽酚的炎症反應。其引起炎症的介質類型仍有待於闡明。儘管地蒽酚有炎症反應和對皮膚有著色作用,但研究人員從臨床治療方案、製劑學及藥物化學等方面進行了大量的研究,提出了許多新的療法,並經臨床驗證獲得了較滿意的效果。
地蒽酚治療 方法 的研究
  (一)遞增濃度療法:根據紅斑 發展 程度與藥物濃度有相應關係,採取用不同濃度的地蒽酚加2%-3%水楊酸及凡士林的療法。在最初治療時,使用低濃度至少5天,待皮膚適應後,再換下一個高濃度,遞增濃度從0.05%、0.1%、0.25%、0.5%、0.8%、1.0%到3.0%。研究表明加快增加濃度,不會縮短治療期,只會造成終末濃度較高,且最後遞增濃度超過3%-5%不會增加治療作用。治療期間,皮膚會增加對藥物刺激的耐受性,但臨床上似乎不會產生耐藥。該法宜睡前使用,早晨洗去;白天用潤膚液使皮膚潤滑。如住院早晚兩次塗藥;並在治療前用肥皂或煤焦油洗浴可增強療效。
  對厚的鱗屑,開始可用角質層分離的藥物,然後應用地蒽酚。當皮損已消退,有的區域色素減少,因仍有血管改變,應維持治療直至與周圍皮膚著色接近,這樣可有助於推遲復發,治療結束時,如非皮損的皮膚著色比皮損皮膚更明顯,可通過塗用水楊酸2-3周除去。在相同條件下有3組研究對1390例住院患者進行該療法的評估,結果皮損完全或幾乎完全清除的患者占89%-94%,無效的為1%-4%。平均治療時間為30-31天[5]。
  (二)短期接觸療法(SCDT療法):其理由為地蒽酚透入皮損皮膚比非皮損表皮要迅速,短時間接觸能保持足夠的抗銀屑病活性,並可降低對周圍皮膚的刺激。該療法與傳統療法一樣有效。
  SCDT療法的具體方案隨應用時間和劑量而定。有1小時療法,分鐘療法(10-30分鐘)。斷續療法(on/off therapy 60秒)。低劑量(0.1%0.5%地蒽酚)或高劑量(1.0%-3.0%地蒽酚)療法,還有間歇療法和頻繁調整劑量療法等。經不同濃度和接觸時間的試驗,發現以3%濃度為終劑量的每日一次,每次20分鐘的漸強療法療效最佳。對於小而多的穩定皮損或發疹性皮損,可使用低劑量短時間接觸治療(0.1%5-20分鐘或1% 5分鐘),而且可允許全身治療,包括無皮損的皮膚。有報導,對僅有少數幾個皮損的患者,以2%地蒽酚製劑採取斷續療法治療是有益的[5]。
  有研究[5]對10例有對稱的斑塊型銀屑病患者進行了SCDT療法的一日2次高濃度用藥的臨床觀察。該研究以患者對地蒽酚的耐受程度決定增加濃度的間隔天數,連續治療3周或直至所有皮損消退。結果令人感興趣,受試的10例患者除2例出現少量刺激反應外,均耐受了12%地蒽酚濃度,兩種短期接觸治療方法無臨床和統計學上的差異。但研究者推薦一日2小時的短期接觸療法,認為該療法適用於門診患者家庭治療,而傳統的Ingram療法依然是住院患者選擇的療法。
  Jekler等[6]採用自身雙側對照法,進行了2%濃度,1分鐘療法的比較研究。方法為塗地蒽酚1分鐘後,用肥皂洗去,然後塗上潤膚液,連續治療8周,對照側塗用地蒽酚的軟膏基質。結果27例受試的患者,其治療一側,17例銀屑病清除或明顯改善,而對照一側,僅為6例。觀察項目中,除痛癢兩側無差異外,對紅斑,浸潤程度和鱗屑清除等指標,治療側均優於對照側 。較多研究都表明,短期應用時間(快速除去)和接觸5-10分鐘,在療效並沒有差異,而2%濃度略強於1%濃度。
  所謂頻繁調整劑量療法,其實是遞增濃度療法與SCDT療法的結合。Mare[7]等將患者分為兩組,1組第1周用0.1地蒽酚3天,用0.25%4天,每天1次,每次20分鐘,第2周開始1周增加1種濃度,濃度的遞增為0.5%、1%、2%、3%、4%、5%。如果達到最後使用5%濃度連續2周,症狀仍無進一步的改善,則需要增加應用的時間(30、45、60分鐘或整夜)。另一組每周調整濃度3次,以快速達到最佳治療濃度。結果,每周3次調整濃度組的PASI記分明顯<每周1次調整濃度組(P<0.025)。每周1次治療組16例皮損清除<50%4例,50%-90% 6例,>90% 5例,中途退出 1例;每周3次治療組10例,皮損清除<50%1例,50%-90% 4例,>90% 5例。兩組總的治療時間和達到最佳濃度所需時間,每周1次組要比每周3次組長。 理論 上每周3次組患者較易出現炎症,但實際上,炎症的發生率和嚴重程度卻是每周1次組顯著。但超過每周3次的調整劑量會導致炎症的高發生率,因此,用該法必須注意控制調整的頻率。該研究還發現,地蒽酚的著色與濃度的調整的調整速度無關,但與應用時間似乎有關。近期 文獻 還報道在頻率調整劑量時,增加每天應用時間的療法,其療法的關鍵是要加強對門診患者的用藥指導[8]。間歇療法即隔天用藥,療效不及每天使用好。
  短期接觸療法的關鍵是把握好去除地蒽酚的時間及根據反應調整治療方法[9]。常用的終止方法除花生油及肥皂液洗去外,還直接塗含鹼的乳膏,10%利多卡因與丙胺卡因霜(pH8.4)。
  (三)聯合療法:地蒽酚與紫外線或焦油的聯合應用。地蒽酚在氧化過程中形成地蒽酚陰離子、地蒽酚游離基和氧游離基等[10],這些被認為是既有抗銀屑病的作用,又會引起皮炎。其中瞬變的地蒽酚陰離子為一種高生物活性物質[11],它能在短期內抑制6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PDH)的活性,通過照射紫外線,能促進這種高生物活性物質的形成。同時,日光、分子氧、焦油、鹼溶液等也會促進地蒽酚氧化。因此,經典的聯合療法就是加照UVB,或加焦油浴和UVB等。
  Paramsothy等[12]將53例銀屑病患者隨機分為兩組,1組用地蒽酚後,接受焦油浴和UVBA治療,另1組用地蒽酚後,接受含油的乳劑浴。結果兩組平均清除天數為20.3和19.5,著色、熾熱和硬化的程度兩組也無明顯差異。但治癒後復發時間上,單用地蒽酚組為10.6周(13/16周),加照UVB組為18.9周(14/20例),(P<0.05)。
  焦油與地蒽酚聯合,比單用地蒽酚的刺激性小,且不影響其抗銀屑病的作用。有研究認為這是由於煤焦油能使地蒽酚鈍化,但也有研究不支持這種觀點。
  地蒽酚與皮質類固醇聯合應用:外用皮質類固醇可以抑制地蒽酚引起的皮炎,即Stanford療法。晚上塗用地蒽酚,白天在塗藥部位2或4小時間隔塗用皮質類固醇,可使對皮膚的刺激減少48%。一項研究[5]將79例患者隨機分組,一組使用地蒽酚拉薩糊劑,另一組用0.0125%丙酸氯倍他索的地蒽酚軟膏。結果聯合應用組的銀屑病皮損清除時間為14.9天,明顯優於單用組18.5天;兩組的1年復發率均>80%,無差異,但聯合用藥組35例患者中有4例出現毛囊炎。研究仍認為聯合用藥有效,較適合門診患者。總之,由於皮質類固醇產生的抗藥性,較高的復發率和膿皰型銀屑病的反跳等地點,與地蒽酚聯合應用是否有益值得斟酌。
  地蒽酚與尿素的聯合:由於地蒽酚的炎症反應與使用濃度有關,而尿素能使皮膚水分,增加藥物透入,從而降低其使用濃度。如用含17%尿素的0.1%地蒽酚霜治療慢性斑塊型銀屑病,結果與0.25%地蒽酚霜具有同樣的療效,而且復方製劑的皮膚炎症、著色和污染等方面均優於單方製劑,且患者樂於接受。
  地蒽酚與環孢素A的聯合:儘管地蒽酚不能顯著降低後者的復發率,但兩者聯合對單用環孢素A效應慢的患者有效[13]。而且,環孢素A還能顯著抑制地蒽酚的炎症反應。
  (四)封包療法[5]:該法對頑固皮損用低濃度或短時間接觸治療是有益的。用養料紙封包,可增加掌跖部位的抗銀屑病的效果。
地蒽酚製劑學和藥物化學研究
  地蒽酚局部應用主要進入表皮,真皮微量,角質層屏障狀況是決定藥物滲透速率的重要的因素。地蒽酚為親脂性藥物,油溶性基質有利於藥物穿透。地蒽酚製劑宜新鮮配製,以控制治療無效的氧化物到最低限度。常用的劑型有軟膏、糊劑、霜劑和棒劑。軟膏對皮膚的灼熱、刺激和著色相對要比拉薩糊劑或霜劑發生的頻率高。糊劑較硬,可固定塗藥,能用於皺褶部位。棒劑類似筆狀,配製濃度可達5%,適用於頑固性的單一皮損,避免擴散到皮損周圍皮膚。霜劑易塗展和清洗,適用於多毛部位或短期療法。水楊酸也是霜劑中常加成份,儘管對其促滲和增加地蒽酚穩定性的結論有爭議,但它可改善處方中地蒽酚的溶解性,改變基質的微粘滯性及有利於藥物從基質中快速釋放,故仍顯示出其優勢,丙二醇、氮酮等促透劑會增加地蒽酚的炎症反應,不宜與其配伍。
  胺有鈍化地蒽酚、促進其氧化作用。短期接觸用藥後,再除10%三乙醇胺霜或脂溶性胺,可抑制尚存在角質層中的地蒽酚所引起的炎症反應(約達96%),並可降低其對皮膚的著色。
  將地蒽酚包裹在脂質體里,儘管這種包裹不能增加抗銀屑病作用,但具有較好的穩定性和促透性能。其中以C12和C14單甘酯的脂質製成的脂質體具有較好的穩定性。產品MicaoR即為地蒽酚脂質體製劑,具有對皮損周邊皮膚刺激小,灼燒輕,對皮膚和衣物著色少的優點。
  增強地蒽酚穩定性的新處方設計:基於地蒽酚炎症的預防在於抗氧化物游離基清除作用的推論,生育酚、胡蘿蔔等抗氧化劑均能降低由地蒽酚引起的皮膚粘膜小部分微粒體脂質過氧化。在處方中配以這些成分,可有效減慢地蒽酚的氧化,提高療效。
  根據結構與療效的關係,研製新的地蒽酚衍生物,以提高抗銀屑病的治療指數。研究發現地蒽酚化學結構的C10位置上有兩個未取代的氫原子,當以乙醯基團部分取代時,其新分子具有研究前景,布蒽酮(10-丁基地蒽酚)就屬這類衍生物。Remitz[14]以短期接觸療法,對布蒽酮與地蒽酚的作用進行了自身左右側比較研究,結果兩種藥物治療作用相似,但副作用布蒽酮要比地蒽酚弱。另一個C4內酯衍生物在體外試驗中,抑制對角朊細胞的毒性,抑制G-6PDH和5-唇氧酶活性等方面均強於地蒽酚[15]。因此,尋找新的較高療效的地蒽酚衍生物是有希望的。

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