韓連書，胡宇慧
（上海交通大學醫學院附屬新華醫院 上海市兒科醫學研究所，上海 200092）
Progress of Pathogenesis，Diagnosis and Therapy in Propionic Acidemia上海新華醫院兒童內分泌遺傳科韓連書
HAN Lian-Shu, HU Yu-Hu
(Department of Pediatric Endocrinology and Genetic Metabolism, Shanghai Institute for Pediatric Research, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medical, Shanghai 200092, China)
[摘要]丙酸血症是一種較常見的有機酸血症，臨床表現缺乏特異性，既往由於缺乏可靠的診斷方法，確診困難，誤診率較高。隨著串聯質譜和氣相色譜-質譜技術在遺傳代謝疾病檢測中的應用，越來越多的患兒得到確診，並得到有效的治療。近年來有關本病的發病機制、診斷和治療成為國內外研究熱點。本文就本病的發病機制和診治研究進展作一綜述。
[關鍵詞]丙酸血症；發病機制；診斷；治療
丙酸血症（propionic acidemia, PA）是支鏈胺基酸和偶數鏈脂肪酸代謝異常的一種較常見有機酸血症，為常染色體隱性遺傳病，是由於丙醯CoA酶羧化酶活性缺乏，導致體內丙酸及其代謝產物前體異常蓄積，出現一系列生化異常、神經系統和其他臟器損害症狀。PA臨床表現個體差異較大，多數患兒在出生後1個月內起病，典型急性期臨床表現為喂養困難、反覆嘔吐和嗜睡等。該病患病率有種族和地區差異，美國活產嬰兒為1:100 000，沙烏地阿拉伯國家為1:2000~1:5000，格陵蘭因紐特人高達1:1000，我國沒有相關的報道。隨著串聯質譜和氣相色譜-質譜技術的應用，越來越多的PA患兒得到診斷和早期治療，PA的發病機制與診斷治療研究也在不斷地深入。
一、發病機制
PA是由於催化丙醯CoA轉化為甲基丙二醯CoA的丙醯CoA羧化酶活性缺乏所致。丙醯CoA羧化酶是由α、β兩個亞單位組成的α6β6多聚體，兩個亞單位編碼基因分別為PCCA（MIM 232000）和PCCB（MIM 232050）[1]。PCCA或PCCB突變均可導致丙醯CoA羧化酶活性缺乏，進而體內丙酸及其前體丙醯CoA、甲基枸櫞酸和丙醯甘氨酸等代謝產物異常增高，引起機體損傷。
1．腦損傷
典型的腦神經病理損傷為大腦和小腦白質海綿狀改變，殼核、丘腦和基底節信號異常。Baulny等[2]對比1990年之前和之後出生的PA患兒發現，新生兒期治療和長期治療水平的提高明顯改善了患兒生存率，但60%存活患兒IQ<75分，需要特殊教育。< font="">
PA患兒腦發病機制涉及能量代謝、氧化應激和興奮性中毒等。丙醯CoA和2-檸檬酸甲酯為公認的三羧酸循環中多種酶抑制劑。給予出生後5天的大鼠23天丙酸喂養，進行水迷宮實驗發現大鼠空間認知能力損害，這種認知能力的改變可被抗氧化劑VitC逆轉，同時檢測大鼠海馬中總抗氧化能力指標均明顯降低，氧化應激參與PA神經病理學機制[3]。谷氨酸受體介導大多數興奮性神經遞質的傳遞，適當激活對正常的腦功能和腦發育是必需的，然而過度激活導致興奮性中毒。神經節苷脂一方面可通過幫助生長樹突來修補腦神經細胞損傷，維護大腦神經網絡，另一方面可對大腦離子通道進行有效調節起信息因子的作用。丙酸可使大腦皮層和小腦內神經節苷脂減少，總神經節苷脂降低約50%[4]。
最近研究表明正常情況下丙酸鹽可被星形膠質細胞線粒體氧化代謝，不能被神經元氧化代謝，PA中星形膠質細胞更易受損，可能與丙醯CoA在星形膠質細胞線粒體中蓄積有關。此外，PA通過增加神經元和膠質細胞中組蛋白乙醯化改變相應細胞的基因表達而引起神經系統症狀[5]。
2．高血氨
反覆的高血氨導致神經元細胞死亡，通過神經毒性作用造成患兒智力發育落後。有機酸血症中，蓄積的代謝產物抑制了尿素循環中氨甲醯磷酸合成酶-1的活性。N-乙醯谷氨酸為氨甲醯磷酸合成酶-1的激動劑，在給予丙酸鹽的小鼠肝臟中含量減少。血氨產生增加可能與N-乙醯谷氨酸含量的減少有關，兩例PA失代償期患兒給予氨甲醯谷氨酸，N-乙醯谷氨酸的前體，口服治療，血氨濃度在6小時內降至正常。在伴有高氨血症PA患兒中發現谷氨醯胺/谷氨酸在血漿中的含量降低，而尿素循環障礙中高血氨同時伴隨谷氨醯胺濃度升高，因此PA患兒中血氨升高機制與谷氨醯胺/谷氨酸生成缺陷有關，不同於尿素循環中某種酶的缺陷所致高血氨[6]。PA患兒檸檬酸甲酯尿排泄增加，檸檬酸尿排泄減少顯示有缺陷的三羧酸循環不能維持足夠量的谷氨醯胺前體，導致血氨含量增加[7]。
3．心肌病
Baumgartner等[8]發現70%PA患兒QT間期延長，20%動態心電圖檢測有心律失常，40%左室心功能減弱。即使無神經系統症狀、生長發育正常、長期給予低蛋白飲食治療的輕型PA患兒也可因心肌病引起心衰和猝死[9]。對一名心衰和心室纖顫死亡的輕型PA患兒進行屍檢發現，心肌明顯肥大，肉鹼含量降低。儘管患兒生前進行口服肉鹼治療，血漿肉鹼濃度正常，心肌中總肉鹼和游離肉鹼濃度卻顯著降低，醯基肉鹼降低更明顯。對心肌中線粒體酶活性研究發現肉鹼棕櫚醯基轉移酶活性正常，復合體I-III（NADH-細胞色素C還原酶）活性明顯缺乏，同時中鏈（辛醯）酯醯CoA脫氫酶活性降低明顯。推測心肌病的發生與肉鹼含量降低和能量代謝損傷有關[9]。
4．其它
高血甘氨酸常見於PA患兒，儘管甘氨酸升高在PA發病機制中的作用不明，但血漿中甘氨酸濃度與攝入的能量負相關，與血清中碳酸氫鹽的含量正相關[9]
二、診斷
由於PA的臨床表現缺乏特異性，臨床誤診率較高，因此對於原因不明、反覆發生嘔吐、驚厥、難以糾正的酸中毒、昏迷和發育落後，尤其有類似家族史者應考慮到本病。對患兒及早進行血尿常規、血氣分析、血氨、血乳酸、血糖和心肌酶譜等一般生化檢查，並儘快留取血濾紙片進行串聯質譜醯基肉鹼分析，留取尿進行氣相色譜－質譜有機酸分析。
1. 特殊生化診斷
PA患者串聯質譜檢測結果顯示血中丙醯肉鹼、丙醯肉鹼與游離肉鹼比值、丙醯肉鹼與乙醯肉鹼的比值及甘氨酸水平增高；氣相色譜－質譜檢測結果顯示尿中有大量的甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸和丙醯甘氨酸，即可診斷。我國已有多例通過串聯質譜和氣相色譜－質譜檢測出PA患兒的報道[10，11]。通過皮膚成纖維細胞和外周血淋巴細胞酶學分析和基因檢測可確診PA。積極開展產前診斷可減少PA患兒的出生，減輕家庭和社會的負擔。
2. 基因診斷
隨著丙酸血症分子遺傳學的研究進展，快速的基因診斷和進一步的產前診斷成為可能。PCCA突變位點主要集中在外顯子13、12、19和18[1]。PCCA突變存在較大的異質性，尤其在高加索人群中，沒有發現占主導的突變，而在日本人群中922-923intT、1644-6C>G和R399Q占總等位基因突變的56%[12]。PCCB突變位點多發生於外顯子12、15、11和6，少數幾個突變為不同人群中多數人共有。高加索人中，1218del14ins12（ins/del）最常見。1172-1173insT和E168K尤其常見於西班牙和拉丁美洲人群中[13]。T428I、R410W和A153P為日本人PA中熱點突變，分別占等位基因的30%、26.7%和13.3%[12]，Yorifuji等[14]在10例輕微型PA患兒中發現8例有Y435C突變占13/16。T428I為韓國PA熱點突變，約占總等位基因突變的56.3%[15]。格陵蘭因紐特人多數PA患者中包含3個鹼基的插入突變，1540insCCC。
3. 產前診斷
通過測定培養的羊水細胞或絨毛膜組織酶活性和突變基因，或羊水中甲基枸櫞酸濃度可直接進行產前診斷。直到PA的遺傳基因被闡明，產前診斷通過分析胎兒組織中代謝產物的量和/或酶活性才成功開展。對未受損的絨毛膜細胞或培養的羊水細胞進行酶活性和基因突變分析，結果通常在7-10天內得出，因此該產前診斷方法快速而可靠[16]。當胎兒丙醯CoA活性缺乏時，羊水中檸檬酸甲酯含量為正常的20-30倍。使用穩定同位素稀釋-氣相色譜質譜直接對去細胞羊水進行生化分析可用於PA產前診斷，Inoue等[17]通過對羊水進行簡單的尿素酶預處理，可使該方法檢測出羊水中91%±3%的檸檬酸甲酯，且僅需要0.02ml樣本，共耗時1.5小時，是一高敏感、快速精確的產前診斷方法。
三、治療
PA缺乏特異的治療方法，丙酸血症急性期主要為對症治療，以終止蛋白攝入、靜脈輸入葡萄糖和糾正酸中毒為主，必要時進行腹膜透析和血液透析。長期治療以控制蛋白質飲食為主，給予不含異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的配方奶，並保證足夠熱量的供應，補充左旋肉鹼利於丙醯輔酶A的代謝和排除。在反覆出現代謝失代償時，可考慮進行器官移植。
1. 飲食限制
長期治療以限制蛋白飲食為主，但要保證足夠的蛋白質和能量。PA患兒在確診時多已伴有生長發育落後，在給予推薦量的特殊配方奶六個月治療研究發現，患兒發育和營養狀態明顯改善。正常蛋白質和幾種特殊胺基酸限量見表1。每日所需總蛋白質量，嬰兒為2.5～3.5g/kg，兒童為30～40g，成人為50～65g，不足部分用不含纈氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸的配方奶，或蛋白質替代。同時避免飢餓，抑制肌肉組織和脂肪組織代謝。
表1 丙酸血症患兒每日正常蛋白質攝入限量
年齡 蛋白質 纈氨酸 異亮氨酸 酸蘇氨酸 酸甲硫氨酸
(g/kg/d)
～3月 1.2～1.8 65–105mg/kg 70–120mg/kg 50–135mg/kg 20～50mg/kg
～6月 1.0–1.5 60–90 60–100 50–100 15–45
～9月 0.8–1.3 35–75 50–90 40–75 10–40
～12月 0.6–1.2 30–60 40–80 20–40 10–30
～4歲 0.6–1.2 500–800mg/d 480–730mg/d 400–600mg/d 180–390mg/d
～7歲 0.6–1.2 700–1100 600–1000 500–750 250–500
～11歲 0.5–1.1 800–1250 700–1100 600–900 290–550
～15歲 0.4–1.0 1000–1600 750–1300 800–1200 300–800
～19歲 0.4–0.8 1100–2000 800–1500 800–1400 300–900
>19歲 0.3–0.6 900–2000 900–1500 800–1500 250–1000
2. 口服藥物
（1）左旋肉鹼：有利於與體內的酸性物質結合，促進酸性物質的代謝和排出，急性期：100～200mg/Kg×d，靜滴；穩定期：50～100mg/Kg×d，口服。部分患兒使用後可出現輕度腹瀉不良反應。
（2）新黴素或甲硝唑：由於體內丙酸一部分是由腸道細菌的代謝產生吸收如血液，新黴素和甲硝唑可抑制腸道細菌的繁殖代謝，減少腸道細菌代謝產生的丙酸。用法：新黴素為50mg/kg×d，甲硝唑為10~20mg/kg×d。由於長期使用抗生素會導致腸道內菌群紊亂，所以不建議長期使用，可在急性期使用。
（3）氨甲醯谷氨酸口服促腸蠕動劑明顯降低血氨濃度，減少尿丙醯甘氨酸的排泄，增加游離肉鹼和總肉鹼含量，促腸蠕動劑可改善PA患兒代謝穩定性[18]。氨甲醯谷氨酸在PA急性失代償期對高血氨有解毒作用，在口服6小時後血氨濃度恢復正常，可避免進一步的透析治療。氨甲醯谷氨酸是一種安全有效的治療藥物。
3. 肝移植
近幾年肝移植作為一種治療PA的方法已取得明顯的進步。Barshes等對12名接受活體肝移植的PA患兒研究顯示，一年內存活率為72.2%，一些病人臨床症狀明顯改善，無需進行飲食限制和其他醫學治療[19]。輔助性原位肝移植為原位肝移植的一種，保留了患兒部分肝臟，以便將來進行基因治療並且具有為移植失敗的病例提供暫時性功能支持的優勢。一名接受輔助性原位肝移植10年的患者，沒有進行飲食控制和藥物治療，臨床和生化指標正常，精神運動發育和智力水平接近正常[20]。由於多數PA患兒伴有嚴重的腦損傷，肝移植應早期並且在患兒身高>-2SD時進行。肝移植的預後與患兒身高增長延遲程度有關，身高<-2sd患兒明顯較無身高落後的患兒差[21]。
綜上所述，雖然PA患兒臨床表現嚴重，但隨著診斷技術的提高，患者診斷的年齡越來越早，為及時的有效治療提供了機會，患者的預後得到明顯改善。且隨著對PA的發病機制及診斷治療的研究深入，必將為PA患兒提供更有效的治療方法。
參考文獻
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Progress of Pathogenesis，Diagnosis and Therapy in Propionic Acidemia上海新華醫院兒童內分泌遺傳科韓連書
HAN Lian-Shu, HU Yu-Hu
(Department of Pediatric Endocrinology and Genetic Metabolism, Shanghai Institute for Pediatric Research, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medical, Shanghai 200092, China)
[摘要]丙酸血症是一種較常見的有機酸血症，臨床表現缺乏特異性，既往由於缺乏可靠的診斷方法，確診困難，誤診率較高。隨著串聯質譜和氣相色譜-質譜技術在遺傳代謝疾病檢測中的應用，越來越多的患兒得到確診，並得到有效的治療。近年來有關本病的發病機制、診斷和治療成為國內外研究熱點。本文就本病的發病機制和診治研究進展作一綜述。
[關鍵詞]丙酸血症；發病機制；診斷；治療
丙酸血症（propionic acidemia, PA）是支鏈胺基酸和偶數鏈脂肪酸代謝異常的一種較常見有機酸血症，為常染色體隱性遺傳病，是由於丙醯CoA酶羧化酶活性缺乏，導致體內丙酸及其代謝產物前體異常蓄積，出現一系列生化異常、神經系統和其他臟器損害症狀。PA臨床表現個體差異較大，多數患兒在出生後1個月內起病，典型急性期臨床表現為喂養困難、反覆嘔吐和嗜睡等。該病患病率有種族和地區差異，美國活產嬰兒為1:100 000，沙烏地阿拉伯國家為1:2000~1:5000，格陵蘭因紐特人高達1:1000，我國沒有相關的報道。隨著串聯質譜和氣相色譜-質譜技術的應用，越來越多的PA患兒得到診斷和早期治療，PA的發病機制與診斷治療研究也在不斷地深入。
一、發病機制
PA是由於催化丙醯CoA轉化為甲基丙二醯CoA的丙醯CoA羧化酶活性缺乏所致。丙醯CoA羧化酶是由α、β兩個亞單位組成的α6β6多聚體，兩個亞單位編碼基因分別為PCCA（MIM 232000）和PCCB（MIM 232050）[1]。PCCA或PCCB突變均可導致丙醯CoA羧化酶活性缺乏，進而體內丙酸及其前體丙醯CoA、甲基枸櫞酸和丙醯甘氨酸等代謝產物異常增高，引起機體損傷。
1．腦損傷
典型的腦神經病理損傷為大腦和小腦白質海綿狀改變，殼核、丘腦和基底節信號異常。Baulny等[2]對比1990年之前和之後出生的PA患兒發現，新生兒期治療和長期治療水平的提高明顯改善了患兒生存率，但60%存活患兒IQ<75分，需要特殊教育。< font="">
PA患兒腦發病機制涉及能量代謝、氧化應激和興奮性中毒等。丙醯CoA和2-檸檬酸甲酯為公認的三羧酸循環中多種酶抑制劑。給予出生後5天的大鼠23天丙酸喂養，進行水迷宮實驗發現大鼠空間認知能力損害，這種認知能力的改變可被抗氧化劑VitC逆轉，同時檢測大鼠海馬中總抗氧化能力指標均明顯降低，氧化應激參與PA神經病理學機制[3]。谷氨酸受體介導大多數興奮性神經遞質的傳遞，適當激活對正常的腦功能和腦發育是必需的，然而過度激活導致興奮性中毒。神經節苷脂一方面可通過幫助生長樹突來修補腦神經細胞損傷，維護大腦神經網絡，另一方面可對大腦離子通道進行有效調節起信息因子的作用。丙酸可使大腦皮層和小腦內神經節苷脂減少，總神經節苷脂降低約50%[4]。
最近研究表明正常情況下丙酸鹽可被星形膠質細胞線粒體氧化代謝，不能被神經元氧化代謝，PA中星形膠質細胞更易受損，可能與丙醯CoA在星形膠質細胞線粒體中蓄積有關。此外，PA通過增加神經元和膠質細胞中組蛋白乙醯化改變相應細胞的基因表達而引起神經系統症狀[5]。
2．高血氨
反覆的高血氨導致神經元細胞死亡，通過神經毒性作用造成患兒智力發育落後。有機酸血症中，蓄積的代謝產物抑制了尿素循環中氨甲醯磷酸合成酶-1的活性。N-乙醯谷氨酸為氨甲醯磷酸合成酶-1的激動劑，在給予丙酸鹽的小鼠肝臟中含量減少。血氨產生增加可能與N-乙醯谷氨酸含量的減少有關，兩例PA失代償期患兒給予氨甲醯谷氨酸，N-乙醯谷氨酸的前體，口服治療，血氨濃度在6小時內降至正常。在伴有高氨血症PA患兒中發現谷氨醯胺/谷氨酸在血漿中的含量降低，而尿素循環障礙中高血氨同時伴隨谷氨醯胺濃度升高，因此PA患兒中血氨升高機制與谷氨醯胺/谷氨酸生成缺陷有關，不同於尿素循環中某種酶的缺陷所致高血氨[6]。PA患兒檸檬酸甲酯尿排泄增加，檸檬酸尿排泄減少顯示有缺陷的三羧酸循環不能維持足夠量的谷氨醯胺前體，導致血氨含量增加[7]。
3．心肌病
Baumgartner等[8]發現70%PA患兒QT間期延長，20%動態心電圖檢測有心律失常，40%左室心功能減弱。即使無神經系統症狀、生長發育正常、長期給予低蛋白飲食治療的輕型PA患兒也可因心肌病引起心衰和猝死[9]。對一名心衰和心室纖顫死亡的輕型PA患兒進行屍檢發現，心肌明顯肥大，肉鹼含量降低。儘管患兒生前進行口服肉鹼治療，血漿肉鹼濃度正常，心肌中總肉鹼和游離肉鹼濃度卻顯著降低，醯基肉鹼降低更明顯。對心肌中線粒體酶活性研究發現肉鹼棕櫚醯基轉移酶活性正常，復合體I-III（NADH-細胞色素C還原酶）活性明顯缺乏，同時中鏈（辛醯）酯醯CoA脫氫酶活性降低明顯。推測心肌病的發生與肉鹼含量降低和能量代謝損傷有關[9]。
4．其它
高血甘氨酸常見於PA患兒，儘管甘氨酸升高在PA發病機制中的作用不明，但血漿中甘氨酸濃度與攝入的能量負相關，與血清中碳酸氫鹽的含量正相關[9]
二、診斷
由於PA的臨床表現缺乏特異性，臨床誤診率較高，因此對於原因不明、反覆發生嘔吐、驚厥、難以糾正的酸中毒、昏迷和發育落後，尤其有類似家族史者應考慮到本病。對患兒及早進行血尿常規、血氣分析、血氨、血乳酸、血糖和心肌酶譜等一般生化檢查，並儘快留取血濾紙片進行串聯質譜醯基肉鹼分析，留取尿進行氣相色譜－質譜有機酸分析。
1. 特殊生化診斷
PA患者串聯質譜檢測結果顯示血中丙醯肉鹼、丙醯肉鹼與游離肉鹼比值、丙醯肉鹼與乙醯肉鹼的比值及甘氨酸水平增高；氣相色譜－質譜檢測結果顯示尿中有大量的甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸和丙醯甘氨酸，即可診斷。我國已有多例通過串聯質譜和氣相色譜－質譜檢測出PA患兒的報道[10，11]。通過皮膚成纖維細胞和外周血淋巴細胞酶學分析和基因檢測可確診PA。積極開展產前診斷可減少PA患兒的出生，減輕家庭和社會的負擔。
2. 基因診斷
隨著丙酸血症分子遺傳學的研究進展，快速的基因診斷和進一步的產前診斷成為可能。PCCA突變位點主要集中在外顯子13、12、19和18[1]。PCCA突變存在較大的異質性，尤其在高加索人群中，沒有發現占主導的突變，而在日本人群中922-923intT、1644-6C>G和R399Q占總等位基因突變的56%[12]。PCCB突變位點多發生於外顯子12、15、11和6，少數幾個突變為不同人群中多數人共有。高加索人中，1218del14ins12（ins/del）最常見。1172-1173insT和E168K尤其常見於西班牙和拉丁美洲人群中[13]。T428I、R410W和A153P為日本人PA中熱點突變，分別占等位基因的30%、26.7%和13.3%[12]，Yorifuji等[14]在10例輕微型PA患兒中發現8例有Y435C突變占13/16。T428I為韓國PA熱點突變，約占總等位基因突變的56.3%[15]。格陵蘭因紐特人多數PA患者中包含3個鹼基的插入突變，1540insCCC。
3. 產前診斷
通過測定培養的羊水細胞或絨毛膜組織酶活性和突變基因，或羊水中甲基枸櫞酸濃度可直接進行產前診斷。直到PA的遺傳基因被闡明，產前診斷通過分析胎兒組織中代謝產物的量和/或酶活性才成功開展。對未受損的絨毛膜細胞或培養的羊水細胞進行酶活性和基因突變分析，結果通常在7-10天內得出，因此該產前診斷方法快速而可靠[16]。當胎兒丙醯CoA活性缺乏時，羊水中檸檬酸甲酯含量為正常的20-30倍。使用穩定同位素稀釋-氣相色譜質譜直接對去細胞羊水進行生化分析可用於PA產前診斷，Inoue等[17]通過對羊水進行簡單的尿素酶預處理，可使該方法檢測出羊水中91%±3%的檸檬酸甲酯，且僅需要0.02ml樣本，共耗時1.5小時，是一高敏感、快速精確的產前診斷方法。
三、治療
PA缺乏特異的治療方法，丙酸血症急性期主要為對症治療，以終止蛋白攝入、靜脈輸入葡萄糖和糾正酸中毒為主，必要時進行腹膜透析和血液透析。長期治療以控制蛋白質飲食為主，給予不含異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的配方奶，並保證足夠熱量的供應，補充左旋肉鹼利於丙醯輔酶A的代謝和排除。在反覆出現代謝失代償時，可考慮進行器官移植。
1. 飲食限制
長期治療以限制蛋白飲食為主，但要保證足夠的蛋白質和能量。PA患兒在確診時多已伴有生長發育落後，在給予推薦量的特殊配方奶六個月治療研究發現，患兒發育和營養狀態明顯改善。正常蛋白質和幾種特殊胺基酸限量見表1。每日所需總蛋白質量，嬰兒為2.5～3.5g/kg，兒童為30～40g，成人為50～65g，不足部分用不含纈氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸的配方奶，或蛋白質替代。同時避免飢餓，抑制肌肉組織和脂肪組織代謝。
表1 丙酸血症患兒每日正常蛋白質攝入限量
年齡 蛋白質 纈氨酸 異亮氨酸 酸蘇氨酸 酸甲硫氨酸
(g/kg/d)
～3月 1.2～1.8 65–105mg/kg 70–120mg/kg 50–135mg/kg 20～50mg/kg
～6月 1.0–1.5 60–90 60–100 50–100 15–45
～9月 0.8–1.3 35–75 50–90 40–75 10–40
～12月 0.6–1.2 30–60 40–80 20–40 10–30
～4歲 0.6–1.2 500–800mg/d 480–730mg/d 400–600mg/d 180–390mg/d
～7歲 0.6–1.2 700–1100 600–1000 500–750 250–500
～11歲 0.5–1.1 800–1250 700–1100 600–900 290–550
～15歲 0.4–1.0 1000–1600 750–1300 800–1200 300–800
～19歲 0.4–0.8 1100–2000 800–1500 800–1400 300–900
>19歲 0.3–0.6 900–2000 900–1500 800–1500 250–1000
2. 口服藥物
（1）左旋肉鹼：有利於與體內的酸性物質結合，促進酸性物質的代謝和排出，急性期：100～200mg/Kg×d，靜滴；穩定期：50～100mg/Kg×d，口服。部分患兒使用後可出現輕度腹瀉不良反應。
（2）新黴素或甲硝唑：由於體內丙酸一部分是由腸道細菌的代謝產生吸收如血液，新黴素和甲硝唑可抑制腸道細菌的繁殖代謝，減少腸道細菌代謝產生的丙酸。用法：新黴素為50mg/kg×d，甲硝唑為10~20mg/kg×d。由於長期使用抗生素會導致腸道內菌群紊亂，所以不建議長期使用，可在急性期使用。
（3）氨甲醯谷氨酸口服促腸蠕動劑明顯降低血氨濃度，減少尿丙醯甘氨酸的排泄，增加游離肉鹼和總肉鹼含量，促腸蠕動劑可改善PA患兒代謝穩定性[18]。氨甲醯谷氨酸在PA急性失代償期對高血氨有解毒作用，在口服6小時後血氨濃度恢復正常，可避免進一步的透析治療。氨甲醯谷氨酸是一種安全有效的治療藥物。
3. 肝移植
近幾年肝移植作為一種治療PA的方法已取得明顯的進步。Barshes等對12名接受活體肝移植的PA患兒研究顯示，一年內存活率為72.2%，一些病人臨床症狀明顯改善，無需進行飲食限制和其他醫學治療[19]。輔助性原位肝移植為原位肝移植的一種，保留了患兒部分肝臟，以便將來進行基因治療並且具有為移植失敗的病例提供暫時性功能支持的優勢。一名接受輔助性原位肝移植10年的患者，沒有進行飲食控制和藥物治療，臨床和生化指標正常，精神運動發育和智力水平接近正常[20]。由於多數PA患兒伴有嚴重的腦損傷，肝移植應早期並且在患兒身高>-2SD時進行。肝移植的預後與患兒身高增長延遲程度有關，身高<-2sd患兒明顯較無身高落後的患兒差[21]。
綜上所述，雖然PA患兒臨床表現嚴重，但隨著診斷技術的提高，患者診斷的年齡越來越早，為及時的有效治療提供了機會，患者的預後得到明顯改善。且隨著對PA的發病機制及診斷治療的研究深入，必將為PA患兒提供更有效的治療方法。
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