【摘要】腫瘤的生長、浸潤和轉移依賴於血管生成，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是 目前 已知的作用最強的促血管生成因子之一，VEGF特異性作用於血管內皮細胞，通過促進內皮細胞增殖、增加血管通透性，以誘導腫瘤血管生成，在腫瘤的發生 發展 中起關鍵作用。因而VEGF在判斷腫瘤的惡性程度和預後及 治療 方面有重要的臨床 應用 價值。
【關鍵詞】血管內皮生長因子 血管生成 腫瘤 預後 治療 綜述 文獻
A 血管生成是指活體組織在已存在的微血管床上牙生出新的以毛細血管為主的血管系統過程。血管生成與實體瘤的發生、轉移密切相關，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前已知的作用最強的促血管生成因子之一［1］。腫瘤細胞通過合成分泌血管生成因子，誘導腫瘤血管形成、協助腫瘤細胞進入脈管系統，促進腫瘤侵襲轉移［2］。越來越多的資料表明，VEGF的高表達不僅與腫瘤發生，發展有關，而且與預後也密切相關［3,4］。隨著腫瘤 研究 的深入，對刺激腫瘤血管生長起重要作用的因子VEGF也日益受到關注。
1 VEGF家族及其結構
1.1 VEGF家族 VEGF最早是1983年由Senger等［5］從line 10荷瘤豚鼠的癌性腹水和瘤細胞培養液中提煉出的某種能增強微血管通透性的物質。1989年Gospodarowicz等［6］從正常牛垂體濾泡星形細胞培養液中發現存在某種能明顯促進某些內皮細胞有絲分裂的物質，後證實為VEGF。VEGF是一具有多種功能的細胞因子，為血小板衍生生長因子超家族的重要成員。除VEGF外，尚發現了一些與VEGF結構、功能相似的多肽，包括VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE及胎盤生長因子（PIGF），構成了VEGF家族。VEGF家族成員與不同的受體結合增加了血管通透性，刺激了脈管形成或生成［7］。
1.2 VEGF結構 VEGF是一種與肝素結合的糖蛋白，有兩個亞基以二硫鍵結合，分子量34 42?kD［8］。VEGF基因位於6p21.3，全長28?kb，編碼VEGF的基因約14?kb，由8個外顯子和7個內含子組成。RNA不同的剪接方式形成VEGF不同的單體，根據其所含胺基酸的數目，分別命名為VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189及VEGF206，編碼VEGF121者是外顯子1 5及8，編碼VEGF145者是1 6及8號外顯子，編碼VEGF165者是1 5及7、8號外顯子，編碼VEGF189者是所有8個外顯子，編碼VEGF206者比編碼VEGF189者多一段插入片斷。但通過cDNA擴增分離純化的僅有VEGF121、VEGF165及VEGF189，同源的2個單體通過二硫鍵連接構成相應的VEGF亞型。VEGF與細胞膜或基底膜上的含肝素蛋白多糖結合，結合程度決定於VEGF和肝素的親和力。一般VEGF121不與肝素結合，故呈游離態；VEGF165與肝素親和力較弱，部分以可溶性方式分泌到細胞外；而另外三者與肝素親和力較強，常呈非游離態。肝素、硫酸乙醯肝素、纖維蛋白溶酶等可促使VEGF脫離結合位點，進入體液，發揮生物學效應［9］。
2 VEGF在腫瘤血管生成中的作用
Folkman提出「腫瘤生長與轉移依賴於血管生成」的觀點，認為對於實體瘤而言，其生長分為兩個 階段：無血管長入的血管前期和血管期。血管前期的腫瘤組織生長慢，且長到1 2?mm3（106個細胞）後便不再持續，只有血管化的腫瘤才能生長到具有臨床意義的大小。大量的研究表明，腫瘤的生長依賴血管新生，轉移很少發生在血管新生之前，腫瘤的轉移及其在轉移部位的生長也依賴腫瘤組織的血管新生。腫瘤新生血管有重要作用：（1）輸送氧氣、營養，轉運代謝產物，滿足腫瘤組織無限生長的需要；（2）內皮細胞本身對腫瘤細胞有旁分泌刺激作用，它產生生長因子、細胞因子促進瘤細胞生長轉移；(3)腫瘤的血管化使癌細胞易於接近血管系統；並且腫瘤血管的結構缺陷（缺乏基底膜、內皮細胞間常有裂隙）更有利於腫瘤的血管播撒［10］。此外，Riedel等［11］發現頭頸鱗狀細胞癌中的腫瘤血管形成可以使腫瘤細胞凋亡減少，從而加速腫瘤生長速率。腫瘤的血管生成受血管形成促進和抑制因素的 影響 。根據HamHan「血管形成有關平衡假說」，血管形成促進因子的增多或抑制因子的減少，會打破平衡，使血管生成處於開放狀態，引發血管新生。在眾多促血管形成因子中，VEGF是一種強效的內皮細胞轉異性有絲分裂原。它是一種分泌性糖蛋白，可由腫瘤細胞，腫瘤間質中的巨噬細胞，成纖維細胞，淋巴細胞等分泌，作為胞外信息分子與靶細胞上的受體（Flt1和Flk1）結合，通過胞內信號傳導途徑使靶細胞產生多種生物效應，包括特異性地誘導內皮細胞分裂增殖；增加血管通透性，促進血漿蛋白滲出形成新基質；誘導內皮細胞合成大量的蛋白水解酶，降解血管基底膜［12］。因此，VEGF在腫瘤血管生長的各個環節中均起重要作用。此外，VEGF不僅通過促進血管新生提供營養直接加速腫瘤生長，而且可以增加血管通透性，誘導內皮細胞產生蛋白水解酶，降解基底膜向間質浸潤和遠處轉移。通常認為，VEGF特異地作用於內皮細胞上的兩個受體VEGFR1，（Flt1）和VEGFR2（Flk1/KDR）而發生作用。KDR的表達局限於內皮細胞。但Neuchriot等［13］用免疫組化 方法 和RTPCR在頭頸部鱗癌細胞株和腫瘤標本中證實VEGFR2 腫瘤細胞內的表達，VEGF不僅通過旁分泌環路作用於內皮細胞促進血管新生，也可以通過自分泌環路作用於腫瘤細胞促進其生長。
3 VEGF在頭頸部腫瘤的表達
近年來關於VEGF與人類乳腺癌、結腸癌、腎細胞癌、膀胱癌、惡性膠質細胞癌等的研究表明，腫瘤組織VEGF表達水平明顯高於正常組織。且與腫瘤血管化程度—通常用腫瘤血管密度（microvessel densify,MVD）定量檢測，淋巴結轉移以及預後有關，並認為VEGF、MVD可作為獨立的預後指標。
3．1 體外實驗證實頭頸部鱗癌VEGF的表達及其生物學活性 1996年，Benefield和Petruzzelli等建立了頭頸部鱗癌細胞培養，驗證了它們的血管生成因子和這些因子促進血管生成的兩個步驟：內皮細胞增殖和遷移。次年他們在活體和體外實驗證實了頭頸部鱗癌組織能夠產生內皮細胞有絲分裂原，VEGF參與了癌細胞誘導的內皮細胞有絲分裂。之後，Michi等［14］在人類口腔鱗癌細胞株的實驗研究證明，該細胞株通過表達VEGF和上調受體FL1在內皮細胞的表達促進血管形成。而Shemirami等［15］建立的鱗癌細胞株產生的VEGF和纖維細胞生長因子1，2（FGF1，FGF2）顯著地促進了人臍靜脈內皮細胞的增殖和刺激其浸潤穿過一個重構的基底膜。Yoo等［16］研究了頭頸癌在體內外模型的演進，發現永生化人類牙齦角質形成細胞（IHGK）的轉化導致與血管形成有關的VEGF的活化，IHGK細胞被致癌劑轉化後分泌的VEGF顯著增多。以上體外實驗均證實VEGF在頭頸部鱗癌中的重要作用。
3.2 腫瘤組織內VEGF的表達 Eisma等［17］用免疫組化法研究了63例原發頭頸部鱗癌患者VEGF的存在和定位，並與9例懸雍垂成形術對照。結果63例均有VEGF染色且癌細胞和微血管內皮細胞VEGF總蛋白平均水平高於對照組。VEGF水平的高表達往往提示疾病易復發和預後不良，認為VEGF與頭頸鱗癌的轉移預後有關。國內梁業民等［18］、黃國森等［19］分別檢測了46例和40例鼻咽癌患者的VEGF和MVD，其指標明顯高於對照組。並與頸淋巴轉移、T分期、遠處轉移、復發等不良臨床預後呈正相關。鼻咽癌放療前血清VEGF水平高於正常人，並隨病情進展而升高；放療後VEGF的水平較放療前明顯降低。董頻等［20］及黃國森等［19］分別檢測了下咽癌和鼻咽癌的原發及淋巴轉移組織的VEGF及MVD。發現在原發灶中VEGF及MVD顯著的增高，但在淋巴結轉移中，MVD明顯降低，認為由於淋巴結中不能形成微血管，MVD比原發灶中明顯減少，促使血管生長因子釋放增加。楊艷等［21］檢測20例新鮮喉癌標本，切緣組織及遠離腫瘤的正常喉組織中的VEGF基因表達，結果，對同一患者，VEGF在腫瘤組織、切緣組織、正常組織中的表達差異有統計學意義，在腫瘤組織中，VEGF的表達與年齡、性別、病變部位、T分期、病理等級無關，而與喉鱗癌淋巴結轉移有關。
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