【摘要】
植物來源的天然產物藥物在癌症、愛滋病和瘧疾等疾病的 治療 中發揮了越來越重要的作用。對熱帶雨林中的植物進行廣泛的活性篩選，以及從可食用植物中提取起保健作用的活性成分是當前的研究熱點。目前，植物來源的新藥開發研究在材料的選擇、高通量活性篩選以及活性成分的分離製備等方面正面臨許多嚴峻的挑戰。
【關鍵詞】 生藥學 藥用植物 天然產物 抗癌化合物
Abstract：Current researches in drug discovery from medicinal plants continues provide new and important leads against various pharmacological targets including cancer, AIDS and malaria. Numerous compounds from tropical rainforest plant species especially from edible plant species or plants used as dietary supplements with potential biological activity have been identified. Nowadays, numerous challenges are encountered including the procurement of plant materials, the selection and implementation of appropriate high-throughput screening bioassays, and the scale-up of active compounds.
Key words：Pharmacognosy; Medicinal plants; Natural products; Anticancer agents
藥用植物在最初多以膏藥、粉末和藥酒等形式作為原藥材直接入藥，古柯鹼（Cocaine）、洋地黃毒苷（Digitoxin）和奎寧等從藥用植物中分離得來的藥物至今還在使用。在大約200年以前，隨著將藥用植物作為原藥材直接利用 發展 到從中分離提取活性成分，一門新的學科——生藥學產生了，國外將其定義為「對天然來源的藥材或藥學活性成分進行物理、化學和生物學性質的研究」［1］。如今，生藥學的研究範疇已涉及植物、細菌、真菌和海洋生物等各個領域，甚至將植物來源的飲食補充劑（Dietary supplements）也包括在內［2］。本文 總結 了近幾年來在藥用植物新藥研發領域所取得的重要成果，並重點介紹了與癌症治療有關的新藥開發研究。
1 藥用植物新藥研發的重要性
最近幾年，儘管已有一部分製藥 企業 將研究重心轉移到了組合化學、分子建模等新技術的應用研究等方面，但藥用植物仍然是作為新藥及其先導化合物的重要來源。目前，世界上銷量最好的藥物中有大約1/4是來源於天然產物，值得一提的是，其中有4個藥用植物來源的新藥剛剛進入美國市場：蒿乙醚（Arteether，商品名Artemotil），為合成的青蒿素衍生物（Artemisinin），最初分離自我國傳統草藥黃花篙Artemisia annua，作為抗瘧疾藥物使用；雪花蓮胺鹼（Galantamine，商品名Reminyl）來源於石蒜科雪花蓮屬的Galanthus woronowii，用於治療阿爾茨海默病，它對乙醯膽鹼酯酶（AChE）具有抑制作用，並通過結合和調節煙鹼乙醯膽鹼受體而減緩神經細胞的衰退過程［3］；尼替西農（Nitisinone，商品名Orfadin），用於治療酪氨酸血症（Tyrosinaemia），它是將天然除草劑硝磺酮（Mesotrione）進行結構修飾得到的，最初分離於桃金娘科的紅千層Callistemon citrinus；噻托（Tiotropium，商品名Spiriva），是一種由顛茄Atropa belladonna中提取的異丙基阿托品衍生物（Ipratropium），它作為吸入性抗副交感神經支氣管擴張劑，用於治療慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）［4］。
隨著人類基因組測序計劃的完成，很多與疾病相關的重要靶位點被發現，高通量篩選分析技術能夠直接以這些靶位點為目標對化合物進行活性分析，利用該技術對那些已經分離出來的活性成分重新進行研究，又有很多新的發現，這方面的例子有：靛玉紅（Indirubin）對細胞周期蛋白依賴的激酶具有抑制作用［5］，葫蘆素（Cucurbitacin I）可以專一性地抑制STAT3激活的腫瘤細胞JAK/STAT3信號途徑［6］，以及白樺脂酸（Betulinic acid）通過激活p38而抑制黑素瘤細胞的增殖［7］。
天然產物的生物活性與其普遍具有的結構特徵（如手性中心、芳香環、雜環和不飽和性等）具有密切的關聯，該特點使得植物來源的新藥在作為藥物使用的同時，還可以作為先導物進行結構優化，這也對人工合成技術提出了挑戰，另外，利用組合化學技術建立天然產物結構資料庫，也能使可供利用的化合物結構成倍增加［8］。
2 抗癌藥物研發
據估計，從1990年至今，癌症的發生率和死亡率增加了約25％，當前全世界的癌症病例已經超過1 200萬，癌症已成為僅次於心血管病的第二大死亡原因，其中最致命的4種癌症分別為肺癌、胃癌、肝癌和直腸癌［9］。目前，有40％的抗癌藥物來源於天然產物，其中植物來源的藥物在治療癌症方面發揮了重要的作用。臨床上使用的植物源抗癌藥可分為4類：長春花鹼、鬼臼毒素（Epipodophyllo）、紫杉烷類（Taxanes）和喜樹鹼（Camptothecins）。
分離於長春花Catharanthus roseus的長春鹼（Vinblastine）和長春新鹼（Vincristine）已經臨床使用了近40年，其作用機理是通過特異地結合微管蛋白並使之解聚而阻斷有絲分裂［10］；鬼臼毒素分離於盾葉鬼臼Podophyllum peltatum，也可結合微管蛋白，在細胞循環的GII期通過可逆抑制DNA 拓撲異構酶II使得DNA雙鏈斷裂，由於毒性太高，研究人員對其進行結構修飾獲得了目前臨床上使用的足葉乙苷（Etoposide）［11］；包括紫杉醇（Paclitaxel）及其衍生物在內的紫杉烷類化合物也可與微管蛋白結合，但是並不干擾其組裝或使之解聚，其中紫杉醇最初分離於短葉紫杉Taxus brevifolia，早在20世紀90年代就已經獲得了美國FDA的批准［12］；喜樹鹼分離於喜樹科植物喜樹Camptotheca acuminata，最初由於具有抑制骨髓細胞的嚴重副作用而被放棄，但在發現其具有抑制拓撲異構酶I的活性之後，又重新引起了研究人員的注意，它可以使DNA發生裂解並重新組裝［13］。在2002年，僅紫杉烷和喜樹鹼兩種新藥就占據了全球將近1/3的抗癌藥物市場，總價值超過27.5億美金。
截至2003年，美國國立癌症研究院（NCI）已經對5886種植物（分別代表2582個種，1358屬和288科）進行了樣品採集、分類整理和活性成分的初步研究，其中多數來源於物種遺傳多樣性較高的熱帶雨林地區，在該篩選過程中由於採用了中空纖維分析技術（Hollow fiber assay）而使得篩選效率顯著提高。經過多年努力，許多不同結構的生物活性成分被分離出來，如香豆素類化合物（Coumarins）、葫蘆素（Cucurbitacins）、黃酮類化合物、環烯醚單萜（Iridoids）、木脂素類（Lignans）、檸檬苦素類（Limonoids）、萘醌類（Naphthoquinones）和萜類化合物等。其中有許多正在進行進一步的研究，如白樺脂酸和Silvestrol，後者分離於印度尼西亞楝科植物高氏馬兜鈴Aristolochia foveolata的果實，它對肺癌（Lu1,ED50＝1.2 nM）、前列腺癌（LNCaP,ED50＝1.5 nM）和乳腺癌（MCF-7,ED50＝1.5 nM）細胞均具有抑制作用［14］。
3 癌症化療藥物的研發
針對癌症發生和形成的不同階段有許多不同的治療策略，例如清除自由基、分解致癌物、抑制癌細胞增殖、誘導細胞凋亡、增強免疫力、調節基因表達和抑制新生血管的生成等。草藥和可食用植物等諸多植物來源的產品長期以來就為人們所廣泛使用，因此被開發用於癌症化療用途在安全性上是很有保障的，其中有很多正在進行臨床試驗，包括薑黃色素（Curcumin，結腸癌I期臨床)、三羥基異黃酮（GenistEin，乳腺癌I期)、大豆異黃酮(前列腺癌II期)、吲哚基-3-甲醇(乳腺癌I期)、芥子醇（Perillyl alcohol，乳腺癌I期)、維他命A酸衍生物（Retinoic acid，I期)、苯乙基異硫氰酸鹽(肺癌I期)和白藜蘆醇（Resveratrol，I期）［15］。其它代表性的化合物還有異甘草苷元（Ixocarpalactone A）和異甘草素（Isoliquiritigenin），前者分離於可食用植物茄科的Physalis philadelphica ，其葉、莖部位的提取物可提高奎寧還原酶的活性，已知該酶與人體中化學致癌物的代謝有關，後者分離於原產秘魯的香二翹豆（Dipteryx odorata ，又稱黑香豆， 英文 名Tonka bean）的種子［16］。此外，還有4個從構樹Broussonetia papyrifera中分離獲得的黃酮類化合物，它們均為強效的芳香化酶抑制劑,可通過抑制絕經後婦女體內芳香化酶的活性而降低乳腺癌的復發率［17］。
在研究植物來源的癌症化療藥物的過程中，又有許多與藥物化療作用有關的新靶點相繼發現，如抗突變、抗氧化、誘導HL-60細胞分化、雌激素受體拮抗作用和酶活性的抑制（如蛋白激酶C和鳥氨酸脫羧酶）等。與此同時，一些極具應用價值的試驗方法也逐漸建立起來，例如鼠乳房器官培養（Mouse mammary organ culture，MMOC）用於體外鑑定化合物對二羥甲基丁酸（DMBA）所致機能障礙的抑制作用。
植物來源的天然產物藥物在癌症、愛滋病和瘧疾等疾病的 治療 中發揮了越來越重要的作用。對熱帶雨林中的植物進行廣泛的活性篩選，以及從可食用植物中提取起保健作用的活性成分是當前的研究熱點。目前，植物來源的新藥開發研究在材料的選擇、高通量活性篩選以及活性成分的分離製備等方面正面臨許多嚴峻的挑戰。
【關鍵詞】 生藥學 藥用植物 天然產物 抗癌化合物
Abstract：Current researches in drug discovery from medicinal plants continues provide new and important leads against various pharmacological targets including cancer, AIDS and malaria. Numerous compounds from tropical rainforest plant species especially from edible plant species or plants used as dietary supplements with potential biological activity have been identified. Nowadays, numerous challenges are encountered including the procurement of plant materials, the selection and implementation of appropriate high-throughput screening bioassays, and the scale-up of active compounds.
Key words：Pharmacognosy; Medicinal plants; Natural products; Anticancer agents
藥用植物在最初多以膏藥、粉末和藥酒等形式作為原藥材直接入藥，古柯鹼（Cocaine）、洋地黃毒苷（Digitoxin）和奎寧等從藥用植物中分離得來的藥物至今還在使用。在大約200年以前，隨著將藥用植物作為原藥材直接利用 發展 到從中分離提取活性成分，一門新的學科——生藥學產生了，國外將其定義為「對天然來源的藥材或藥學活性成分進行物理、化學和生物學性質的研究」［1］。如今，生藥學的研究範疇已涉及植物、細菌、真菌和海洋生物等各個領域，甚至將植物來源的飲食補充劑（Dietary supplements）也包括在內［2］。本文 總結 了近幾年來在藥用植物新藥研發領域所取得的重要成果，並重點介紹了與癌症治療有關的新藥開發研究。
1 藥用植物新藥研發的重要性
最近幾年，儘管已有一部分製藥 企業 將研究重心轉移到了組合化學、分子建模等新技術的應用研究等方面，但藥用植物仍然是作為新藥及其先導化合物的重要來源。目前，世界上銷量最好的藥物中有大約1/4是來源於天然產物，值得一提的是，其中有4個藥用植物來源的新藥剛剛進入美國市場：蒿乙醚（Arteether，商品名Artemotil），為合成的青蒿素衍生物（Artemisinin），最初分離自我國傳統草藥黃花篙Artemisia annua，作為抗瘧疾藥物使用；雪花蓮胺鹼（Galantamine，商品名Reminyl）來源於石蒜科雪花蓮屬的Galanthus woronowii，用於治療阿爾茨海默病，它對乙醯膽鹼酯酶（AChE）具有抑制作用，並通過結合和調節煙鹼乙醯膽鹼受體而減緩神經細胞的衰退過程［3］；尼替西農（Nitisinone，商品名Orfadin），用於治療酪氨酸血症（Tyrosinaemia），它是將天然除草劑硝磺酮（Mesotrione）進行結構修飾得到的，最初分離於桃金娘科的紅千層Callistemon citrinus；噻托（Tiotropium，商品名Spiriva），是一種由顛茄Atropa belladonna中提取的異丙基阿托品衍生物（Ipratropium），它作為吸入性抗副交感神經支氣管擴張劑，用於治療慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）［4］。
隨著人類基因組測序計劃的完成，很多與疾病相關的重要靶位點被發現，高通量篩選分析技術能夠直接以這些靶位點為目標對化合物進行活性分析，利用該技術對那些已經分離出來的活性成分重新進行研究，又有很多新的發現，這方面的例子有：靛玉紅（Indirubin）對細胞周期蛋白依賴的激酶具有抑制作用［5］，葫蘆素（Cucurbitacin I）可以專一性地抑制STAT3激活的腫瘤細胞JAK/STAT3信號途徑［6］，以及白樺脂酸（Betulinic acid）通過激活p38而抑制黑素瘤細胞的增殖［7］。
天然產物的生物活性與其普遍具有的結構特徵（如手性中心、芳香環、雜環和不飽和性等）具有密切的關聯，該特點使得植物來源的新藥在作為藥物使用的同時，還可以作為先導物進行結構優化，這也對人工合成技術提出了挑戰，另外，利用組合化學技術建立天然產物結構資料庫，也能使可供利用的化合物結構成倍增加［8］。
2 抗癌藥物研發
據估計，從1990年至今，癌症的發生率和死亡率增加了約25％，當前全世界的癌症病例已經超過1 200萬，癌症已成為僅次於心血管病的第二大死亡原因，其中最致命的4種癌症分別為肺癌、胃癌、肝癌和直腸癌［9］。目前，有40％的抗癌藥物來源於天然產物，其中植物來源的藥物在治療癌症方面發揮了重要的作用。臨床上使用的植物源抗癌藥可分為4類：長春花鹼、鬼臼毒素（Epipodophyllo）、紫杉烷類（Taxanes）和喜樹鹼（Camptothecins）。
分離於長春花Catharanthus roseus的長春鹼（Vinblastine）和長春新鹼（Vincristine）已經臨床使用了近40年，其作用機理是通過特異地結合微管蛋白並使之解聚而阻斷有絲分裂［10］；鬼臼毒素分離於盾葉鬼臼Podophyllum peltatum，也可結合微管蛋白，在細胞循環的GII期通過可逆抑制DNA 拓撲異構酶II使得DNA雙鏈斷裂，由於毒性太高，研究人員對其進行結構修飾獲得了目前臨床上使用的足葉乙苷（Etoposide）［11］；包括紫杉醇（Paclitaxel）及其衍生物在內的紫杉烷類化合物也可與微管蛋白結合，但是並不干擾其組裝或使之解聚，其中紫杉醇最初分離於短葉紫杉Taxus brevifolia，早在20世紀90年代就已經獲得了美國FDA的批准［12］；喜樹鹼分離於喜樹科植物喜樹Camptotheca acuminata，最初由於具有抑制骨髓細胞的嚴重副作用而被放棄，但在發現其具有抑制拓撲異構酶I的活性之後，又重新引起了研究人員的注意，它可以使DNA發生裂解並重新組裝［13］。在2002年，僅紫杉烷和喜樹鹼兩種新藥就占據了全球將近1/3的抗癌藥物市場，總價值超過27.5億美金。
截至2003年，美國國立癌症研究院（NCI）已經對5886種植物（分別代表2582個種，1358屬和288科）進行了樣品採集、分類整理和活性成分的初步研究，其中多數來源於物種遺傳多樣性較高的熱帶雨林地區，在該篩選過程中由於採用了中空纖維分析技術（Hollow fiber assay）而使得篩選效率顯著提高。經過多年努力，許多不同結構的生物活性成分被分離出來，如香豆素類化合物（Coumarins）、葫蘆素（Cucurbitacins）、黃酮類化合物、環烯醚單萜（Iridoids）、木脂素類（Lignans）、檸檬苦素類（Limonoids）、萘醌類（Naphthoquinones）和萜類化合物等。其中有許多正在進行進一步的研究，如白樺脂酸和Silvestrol，後者分離於印度尼西亞楝科植物高氏馬兜鈴Aristolochia foveolata的果實，它對肺癌（Lu1,ED50＝1.2 nM）、前列腺癌（LNCaP,ED50＝1.5 nM）和乳腺癌（MCF-7,ED50＝1.5 nM）細胞均具有抑制作用［14］。
3 癌症化療藥物的研發
針對癌症發生和形成的不同階段有許多不同的治療策略，例如清除自由基、分解致癌物、抑制癌細胞增殖、誘導細胞凋亡、增強免疫力、調節基因表達和抑制新生血管的生成等。草藥和可食用植物等諸多植物來源的產品長期以來就為人們所廣泛使用，因此被開發用於癌症化療用途在安全性上是很有保障的，其中有很多正在進行臨床試驗，包括薑黃色素（Curcumin，結腸癌I期臨床)、三羥基異黃酮（GenistEin，乳腺癌I期)、大豆異黃酮(前列腺癌II期)、吲哚基-3-甲醇(乳腺癌I期)、芥子醇（Perillyl alcohol，乳腺癌I期)、維他命A酸衍生物（Retinoic acid，I期)、苯乙基異硫氰酸鹽(肺癌I期)和白藜蘆醇（Resveratrol，I期）［15］。其它代表性的化合物還有異甘草苷元（Ixocarpalactone A）和異甘草素（Isoliquiritigenin），前者分離於可食用植物茄科的Physalis philadelphica ，其葉、莖部位的提取物可提高奎寧還原酶的活性，已知該酶與人體中化學致癌物的代謝有關，後者分離於原產秘魯的香二翹豆（Dipteryx odorata ，又稱黑香豆， 英文 名Tonka bean）的種子［16］。此外，還有4個從構樹Broussonetia papyrifera中分離獲得的黃酮類化合物，它們均為強效的芳香化酶抑制劑,可通過抑制絕經後婦女體內芳香化酶的活性而降低乳腺癌的復發率［17］。
在研究植物來源的癌症化療藥物的過程中，又有許多與藥物化療作用有關的新靶點相繼發現，如抗突變、抗氧化、誘導HL-60細胞分化、雌激素受體拮抗作用和酶活性的抑制（如蛋白激酶C和鳥氨酸脫羧酶）等。與此同時，一些極具應用價值的試驗方法也逐漸建立起來，例如鼠乳房器官培養（Mouse mammary organ culture，MMOC）用於體外鑑定化合物對二羥甲基丁酸（DMBA）所致機能障礙的抑制作用。
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