再剖析一下低濃度阿托品的近視控制
溫州醫科大學的黃錦海團隊去年發表在高影響力專業雜誌《Ophthalmology》上的文章：EfficacyComparisonof16InterventionsforMyopiaControlinChildren:ANetworkMeta-analysis,ophthalmology,2016，123（4）：697-708.對已論證過的16種兒童近視防控的方法的近視控制效率做了一個對比，對這些近視防控的方法做了一個排序（圖1）。以眼軸變化對比（眼軸是近視進展觀察的更良好的指標，眼軸增長越慢越好），按近視控制效果從高到低排序如下：
高濃度阿托品中濃度阿托品低濃度阿托品角膜塑形鏡周邊離焦控制軟鏡派侖西平稜鏡+雙焦點組合鏡雙焦點鏡周邊離焦控制框鏡漸變多焦點鏡（之後的反而比普通框架鏡還差）軟性隱形眼鏡RGP欠矯正框架眼鏡
而近視控制效果最好的前3位都是阿托品。
低濃度阿托品用於控制近視進展是近年來視光學中藥物控制近視研究的熱點，而且已有大量的臨床研究證實了其對兒童近視控制的有效性，使得我們離安全控制近視進展、高度近視以及病理性近視更近一步。我在前文兒童近視進展的藥物剋星：阿托品梅穎（修訂版）中詳細介紹過。
目前我國藥監局還沒有批准生產用於兒童近視控制的低濃度阿托品滴眼液。所以，目前是沒有任何渠道能購買到用於兒童近視控制的0.01%阿托品滴眼液藥品。國內有一些醫療機構在自己配置0.01%的阿托品滴眼液做臨床研究用（簽售知情同意書，在醫生的密切監控下使用的臨床研究）。作為一個新藥，而且還在臨床研究階段，對於阿托品的臨床使用還有一些爭議。再回顧一下有關阿托品用於兒童近視控制的文獻彙報總結如下：
一、阿托品用於兒童近視控制的有效性
近年來比較有名的幾篇有關阿托品近視控制的臨床隨機對照研究如表1：
表1近年來比較著名的幾篇有關阿托品近視控制的臨床隨機對照研究
其中最著名的《阿托品控制近視的5年臨床研究》（Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentofMyopia，簡稱ATOM）。目前做了2期的研究（分別為ATOM1和ATOM2）已經證實了阿托品的近視控制作用，圖1。
圖1阿托品控制近視的5年臨床研究（ATOM1和ATOM2）
前2年，1.0%、0.5%、0.1%和0.01%濃度的阿托品的分別延緩近視的發展程度是80%、75%、70%和60%。
2年後停止用藥，停藥後，濃度越高的近視反彈、近視發展越快（表現為近視發展的斜率比未用藥組還大）。然而，0.01%濃度的阿托品的近視反彈現象則不明顯。
在停藥的1年中，0.5%、0.1%和0.01%的阿托品組中，分別有68%、59%、24%的人近視進展超過了0.5D，讓這些人再用0.01%阿托品繼續治療。
用0.01%阿托品的，5年近視進展不超過1.4D。
未用藥的對照組，在2.5年時近視進展就1.4D了。
二、阿托品的藥理作用於近視控制機理
阿托品是一種非選擇性的膽鹼能M型受體（毒蕈鹼受體）拮抗劑，在臨床上多用於解除調節痙攣和散瞳等，具體控制近視的作用機制尚不明確。
什麼是膽鹼能M型受體？
膽鹼能M型受體：毒蕈鹼能模擬乙醯膽鹼對心肌、平滑肌和腺體的刺激作用。所以這些作用稱為毒蕈鹼樣作用(M樣作用)，相應的受體稱為毒葷鹼受體(M受體)。它的作用可被阿托品阻斷。大多數副交感節後纖維、少數交感節後纖維(引起汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的舒血管纖維)所支配的效應器細胞膜上的膽鹼能受體都是M受體。當乙醯膽鹼作用於這些受體時，可產生一系列自主神經節後膽鹼能纖維興奮的效應，包括心臟活動的抑制、支氣管平滑肌的收縮、胃腸平滑肌的收縮、膀胱逼尿肌的收縮、虹膜環行肌的收縮、消化腺分泌的增加，以及汗腺分泌的增加和骨骼肌血管的舒張等。
目前認為阿托品並非通過放鬆調節的機制控制近視的，而是通過直接作用於視網膜和鞏膜，且由M1和M4受體介導，通過作用於M1和M4受體來實現。
證據：
鳥類的睫狀肌是橫紋肌，調節作用不受阿托品影響，但實驗表明阿托品仍然可以有效控制小雞近視模型的近視進展，所以阿托品控制近視不是因為其對調節的抑制作用。
研究發現阿托品在抑制近視進展期間，鞏膜的形態學變化比較明顯，鞏膜神經纖維層增厚，而軟骨層變薄，所以認為阿托品是通過鞏膜纖維層發揮控制近視作用。
三、阿托品控制近視可能的不良反應
阿托品濃度越高，近視控制效果越好，但是藥物引起的不良反應也越明顯。按前述研究，低濃度阿托品（0.01%）在保持相對好的近視控制效果的同時，不良反應相對較輕，患者耐受性較高。可能的不良反應包括：
1、瞳孔散大、畏光和視近模糊
阿托品作用於瞳孔括約肌中的M受體，與之拮抗，使括約肌麻痹，瞳孔散大，畏光；阻斷膽鹼能神經對睫狀肌的作用，造成調節麻痹，視近困難。濃度越高，這類症狀越明顯，研究發現0.02%的阿托品是不引起臨床症狀的最高濃度，一般不會引起不適。
2、眼壓變化
短期內使用阿托品無引起高眼壓的風險。
3、停藥後反彈
長期規律使用阿托品可以有效控制近視增長，但停藥後會有不同程度反彈，阿托品濃度越高，反彈越明顯。而0.01%阿托品反彈不明顯。（圖2）
4、視網膜和視神經的光損傷
研究表明使用阿托品並不會造成視網膜和視神經的光損傷
5、過敏問題
ATOM研究中顯示僅有小部分兒童和青少年發生過敏性結膜炎、過敏性瞼緣炎等問題，其中使用高濃度阿托品患病人數較多，低濃度阿托品則不會發生過敏性疾病。注意，如果配藥不當，如防腐劑或雜質過多會大幅增加過敏性結膜炎、接觸性結膜炎的幾率。
6、對瞼板腺和淚膜的影響
長期使用阿托品可能對瞼板腺和淚膜有影響，還需要進一步研究。
四、低濃度阿托品的臨床使用建議
目前國際上的經驗一般推薦低濃度阿托品連續用2年，所以我建議在兒童近視發展較快的時期才應用。比如確實年齡低而近視度數高、近視進展快、或其他近視控制工具不合適或效果不好的情況使用。而且需要在簽署知情同意書，有臨床研究資質的醫療機構，在醫生密切監控下使用。
五、低濃度阿托品的配製
濃度是指：藥物重量/藥劑總重的百分比。比如：0.01%濃度的阿托品就是指100g的藥劑中有0.01g的阿托品。
所以配製方法是：抽取0.5mg（即0.0005g）/1ml的硫酸阿托品注射劑（即是：這1ml中含有0.5mg重量的阿托品，而且假設藥劑密度與水等同）加入到4ml人工淚液（從5ml的人工淚液滴眼劑中抽出1ml丟棄；而且假設其密度與水等同）中混勻即可得到0.01%阿托品滴眼液。
來驗證一下濃度吧：
藥物重量是：0.5mg=0.0005g
藥劑總重是：1ml+4ml=5ml=5g（按水的密度1計算。）
濃度是：藥物重量/藥劑總重=0.0005g/5g=0.0001=0.01%
注意，這個計算過程的假設是：
0.5mg/1ml的硫酸阿托品注射劑密度與水等同的液體；
使用配劑的人工淚液的密度也是與水等同。
而實際上注射劑或人工淚液的密度都不會正好是1，所以自配的0.01%阿托品濃度會有一些誤差，但很小。
如果要配置0.02%濃度的阿托品滴眼液怎麼計算？
還是用0.5mg/1ml的硫酸阿托品注射劑配置，所以就是解方程：
藥物重量/藥劑總重=0.0005/（X+1）=0.02%X=0.0005/0.0002-1=1.5(g),所以，配置方法就是：0.5mg/1ml的硫酸阿托品注射劑+加入到1.5ml（假設人工淚液密度是1）中混勻即可。
其他任意濃度可以自己計算。
臨床研究認為，不引起明顯瞳孔擴大和睫狀肌麻痹的低濃度阿托品滴眼液濃度上限是0.02%。有些使用0.01%阿托品後近視控制效果不佳的兒童可以嘗試0.02%濃度。
有人問，這麼好的藥物為什麼CFDA（我國的食品藥品監督管理局）不批？
在美國，一個新藥要上市，從申報到上市平均時間是12年。為什麼要這麼長時間？因為FDA要求這個藥品在很多的臨床實驗中都要證明是有效、無害的。但是，如果這個實驗的範圍不夠大，呈現效果的時間周期不夠長，就會使得你沒法確認這個藥到底是好還是壞。就像有的老人牙齒特別不好、顏色發黃，原因是他們小的時候吃過一種藥叫四環素造成的副作用。四環素還不是很壞的一種藥，無非是讓牙齒難看一點；還有一些藥，解決了眼下的問題，卻又造成不可逆的惡果。所以，低濃度阿托品作為一個近視防控新藥，CFDA對它的態度還是非常謹慎的。
溫州醫科大學的黃錦海團隊去年發表在高影響力專業雜誌《Ophthalmology》上的文章：EfficacyComparisonof16InterventionsforMyopiaControlinChildren:ANetworkMeta-analysis,ophthalmology,2016，123（4）：697-708.對已論證過的16種兒童近視防控的方法的近視控制效率做了一個對比，對這些近視防控的方法做了一個排序（圖1）。以眼軸變化對比（眼軸是近視進展觀察的更良好的指標，眼軸增長越慢越好），按近視控制效果從高到低排序如下：
高濃度阿托品中濃度阿托品低濃度阿托品角膜塑形鏡周邊離焦控制軟鏡派侖西平稜鏡+雙焦點組合鏡雙焦點鏡周邊離焦控制框鏡漸變多焦點鏡（之後的反而比普通框架鏡還差）軟性隱形眼鏡RGP欠矯正框架眼鏡
而近視控制效果最好的前3位都是阿托品。
低濃度阿托品用於控制近視進展是近年來視光學中藥物控制近視研究的熱點，而且已有大量的臨床研究證實了其對兒童近視控制的有效性，使得我們離安全控制近視進展、高度近視以及病理性近視更近一步。我在前文兒童近視進展的藥物剋星：阿托品梅穎（修訂版）中詳細介紹過。
目前我國藥監局還沒有批准生產用於兒童近視控制的低濃度阿托品滴眼液。所以，目前是沒有任何渠道能購買到用於兒童近視控制的0.01%阿托品滴眼液藥品。國內有一些醫療機構在自己配置0.01%的阿托品滴眼液做臨床研究用（簽售知情同意書，在醫生的密切監控下使用的臨床研究）。作為一個新藥，而且還在臨床研究階段，對於阿托品的臨床使用還有一些爭議。再回顧一下有關阿托品用於兒童近視控制的文獻彙報總結如下：
一、阿托品用於兒童近視控制的有效性
近年來比較有名的幾篇有關阿托品近視控制的臨床隨機對照研究如表1：
表1近年來比較著名的幾篇有關阿托品近視控制的臨床隨機對照研究
其中最著名的《阿托品控制近視的5年臨床研究》（Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentofMyopia，簡稱ATOM）。目前做了2期的研究（分別為ATOM1和ATOM2）已經證實了阿托品的近視控制作用，圖1。
圖1阿托品控制近視的5年臨床研究（ATOM1和ATOM2）
前2年，1.0%、0.5%、0.1%和0.01%濃度的阿托品的分別延緩近視的發展程度是80%、75%、70%和60%。
2年後停止用藥，停藥後，濃度越高的近視反彈、近視發展越快（表現為近視發展的斜率比未用藥組還大）。然而，0.01%濃度的阿托品的近視反彈現象則不明顯。
在停藥的1年中，0.5%、0.1%和0.01%的阿托品組中，分別有68%、59%、24%的人近視進展超過了0.5D，讓這些人再用0.01%阿托品繼續治療。
用0.01%阿托品的，5年近視進展不超過1.4D。
未用藥的對照組，在2.5年時近視進展就1.4D了。
二、阿托品的藥理作用於近視控制機理
阿托品是一種非選擇性的膽鹼能M型受體（毒蕈鹼受體）拮抗劑，在臨床上多用於解除調節痙攣和散瞳等，具體控制近視的作用機制尚不明確。
什麼是膽鹼能M型受體？
膽鹼能M型受體：毒蕈鹼能模擬乙醯膽鹼對心肌、平滑肌和腺體的刺激作用。所以這些作用稱為毒蕈鹼樣作用(M樣作用)，相應的受體稱為毒葷鹼受體(M受體)。它的作用可被阿托品阻斷。大多數副交感節後纖維、少數交感節後纖維(引起汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的舒血管纖維)所支配的效應器細胞膜上的膽鹼能受體都是M受體。當乙醯膽鹼作用於這些受體時，可產生一系列自主神經節後膽鹼能纖維興奮的效應，包括心臟活動的抑制、支氣管平滑肌的收縮、胃腸平滑肌的收縮、膀胱逼尿肌的收縮、虹膜環行肌的收縮、消化腺分泌的增加，以及汗腺分泌的增加和骨骼肌血管的舒張等。
目前認為阿托品並非通過放鬆調節的機制控制近視的，而是通過直接作用於視網膜和鞏膜，且由M1和M4受體介導，通過作用於M1和M4受體來實現。
證據：
鳥類的睫狀肌是橫紋肌，調節作用不受阿托品影響，但實驗表明阿托品仍然可以有效控制小雞近視模型的近視進展，所以阿托品控制近視不是因為其對調節的抑制作用。
研究發現阿托品在抑制近視進展期間，鞏膜的形態學變化比較明顯，鞏膜神經纖維層增厚，而軟骨層變薄，所以認為阿托品是通過鞏膜纖維層發揮控制近視作用。
三、阿托品控制近視可能的不良反應
阿托品濃度越高，近視控制效果越好，但是藥物引起的不良反應也越明顯。按前述研究，低濃度阿托品（0.01%）在保持相對好的近視控制效果的同時，不良反應相對較輕，患者耐受性較高。可能的不良反應包括：
1、瞳孔散大、畏光和視近模糊
阿托品作用於瞳孔括約肌中的M受體，與之拮抗，使括約肌麻痹，瞳孔散大，畏光；阻斷膽鹼能神經對睫狀肌的作用，造成調節麻痹，視近困難。濃度越高，這類症狀越明顯，研究發現0.02%的阿托品是不引起臨床症狀的最高濃度，一般不會引起不適。
2、眼壓變化
短期內使用阿托品無引起高眼壓的風險。
3、停藥後反彈
長期規律使用阿托品可以有效控制近視增長，但停藥後會有不同程度反彈，阿托品濃度越高，反彈越明顯。而0.01%阿托品反彈不明顯。（圖2）
4、視網膜和視神經的光損傷
研究表明使用阿托品並不會造成視網膜和視神經的光損傷
5、過敏問題
ATOM研究中顯示僅有小部分兒童和青少年發生過敏性結膜炎、過敏性瞼緣炎等問題，其中使用高濃度阿托品患病人數較多，低濃度阿托品則不會發生過敏性疾病。注意，如果配藥不當，如防腐劑或雜質過多會大幅增加過敏性結膜炎、接觸性結膜炎的幾率。
6、對瞼板腺和淚膜的影響
長期使用阿托品可能對瞼板腺和淚膜有影響，還需要進一步研究。
四、低濃度阿托品的臨床使用建議
目前國際上的經驗一般推薦低濃度阿托品連續用2年，所以我建議在兒童近視發展較快的時期才應用。比如確實年齡低而近視度數高、近視進展快、或其他近視控制工具不合適或效果不好的情況使用。而且需要在簽署知情同意書，有臨床研究資質的醫療機構，在醫生密切監控下使用。
五、低濃度阿托品的配製
濃度是指：藥物重量/藥劑總重的百分比。比如：0.01%濃度的阿托品就是指100g的藥劑中有0.01g的阿托品。
所以配製方法是：抽取0.5mg（即0.0005g）/1ml的硫酸阿托品注射劑（即是：這1ml中含有0.5mg重量的阿托品，而且假設藥劑密度與水等同）加入到4ml人工淚液（從5ml的人工淚液滴眼劑中抽出1ml丟棄；而且假設其密度與水等同）中混勻即可得到0.01%阿托品滴眼液。
來驗證一下濃度吧：
藥物重量是：0.5mg=0.0005g
藥劑總重是：1ml+4ml=5ml=5g（按水的密度1計算。）
濃度是：藥物重量/藥劑總重=0.0005g/5g=0.0001=0.01%
注意，這個計算過程的假設是：
0.5mg/1ml的硫酸阿托品注射劑密度與水等同的液體；
使用配劑的人工淚液的密度也是與水等同。
而實際上注射劑或人工淚液的密度都不會正好是1，所以自配的0.01%阿托品濃度會有一些誤差，但很小。
如果要配置0.02%濃度的阿托品滴眼液怎麼計算？
還是用0.5mg/1ml的硫酸阿托品注射劑配置，所以就是解方程：
藥物重量/藥劑總重=0.0005/（X+1）=0.02%X=0.0005/0.0002-1=1.5(g),所以，配置方法就是：0.5mg/1ml的硫酸阿托品注射劑+加入到1.5ml（假設人工淚液密度是1）中混勻即可。
其他任意濃度可以自己計算。
臨床研究認為，不引起明顯瞳孔擴大和睫狀肌麻痹的低濃度阿托品滴眼液濃度上限是0.02%。有些使用0.01%阿托品後近視控制效果不佳的兒童可以嘗試0.02%濃度。
有人問，這麼好的藥物為什麼CFDA（我國的食品藥品監督管理局）不批？
在美國，一個新藥要上市，從申報到上市平均時間是12年。為什麼要這麼長時間？因為FDA要求這個藥品在很多的臨床實驗中都要證明是有效、無害的。但是，如果這個實驗的範圍不夠大，呈現效果的時間周期不夠長，就會使得你沒法確認這個藥到底是好還是壞。就像有的老人牙齒特別不好、顏色發黃，原因是他們小的時候吃過一種藥叫四環素造成的副作用。四環素還不是很壞的一種藥，無非是讓牙齒難看一點；還有一些藥，解決了眼下的問題，卻又造成不可逆的惡果。所以，低濃度阿托品作為一個近視防控新藥，CFDA對它的態度還是非常謹慎的。
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