瘦素(Leptin)源自希臘語「leptos」意為消瘦(thin)。是由脂肪 細 胞合成分泌的一種蛋白激素，分子量為16000，由167個胺基酸組成。瘦素 由肥胖基因(ob)所編碼。已知瘦素作用於下丘腦，通過 影響 食慾和能量代謝來調節體重 〔1〕，也有很多跡象顯示青春期發育與體重的關係。瘦素是否參與青春期的發動，青春 發育期瘦素水平的變化以及對生殖功能的影響是近年來極其引人注目的 問題 。本文就瘦素 對能量代謝的調節，以及與青春期發動、發育和生殖功能的關係進行綜述。
一、神經肽Y(NPY)介導瘦素進行能量代謝調節
瘦素與其他激素一樣，須與相應的受體結合才能發揮其生物學效應。瘦素受體分布在身 體的許多組織，表明具有廣泛性的作用，且下丘腦有其豐富的受體〔2〕。
瘦素作為飽食因子，能將脂肪組織中能量貯存狀態的信號傳遞至神經中樞，通過抑制食慾 ，增加能量消耗來調節體重。ob基因突變純合型(ob/ob)小鼠試驗證明，由於缺乏瘦素顯 示出食慾亢進，體脂、體重增加，下丘腦NPY mRNA水平增高，在給予重組瘦素後上述現象 皆可逆轉。提示瘦素可以抑制下丘腦NPY mRNA的轉錄和NPY的釋放〔3〕，且後者可能 成 為瘦素作用的中介物質之一〔4〕。NPY產生於下丘腦弓狀核，有很強的刺激食慾、減 少能量消耗的作用，弓狀核也正是瘦素受體的主要表達部位〔2〕。因此認為瘦素是 作用於下丘腦弓狀核通過調控NPY的產生，進而發揮作用。
人類血循環中，瘦素水平與體脂量呈正相關〔5〕。瘦素對體脂的反饋調節機制可 簡單表達為：脂肪組織增加(肥胖)→瘦素分泌↑→下丘腦弓狀核→NPY↓→攝食抑制，能 量消耗↑→體脂量↓
二、瘦素作用於青春期的發動
青春期是一個性成熟的過程。此期性激素的分泌導致了青春期所特有的體形和行為的改變。 青春期的發動是由於下丘腦促性腺素釋放激素(GnRH)的脈衝釋放增加所觸發〔6〕 。過去一直認為充足的營養影響青春期的發育，青春期的發動需要有一定的體重和體脂的積 累。且提出熱卡的攝入、脂肪組織的貯存以某種方式控制著下丘腦GnRH的釋放，從而介入青 春期的發動〔7〕。
早年動物實驗已經證明小鼠的肥瘦及攝食能影響其發情期。限制幼鼠的攝食則會阻礙發情期 的開始，當給予充足的食物後體重增加，發情期也會迅速出現。此外，限制攝食或降 低體重會使雌鼠的生育功能喪失〔8〕。女孩調查中亦發現輕度肥胖會引起初潮提前 〔9〕，高強度訓練如運動員、芭蕾舞演員和過度節食的婦女可引起原發或繼發性閉 經〔10〕。上述現象皆顯示青春期發育與體脂含量的關係。
瘦素作為脂肪中能量貯存狀態的信號與體脂量呈正相關，提示瘦素須達到一定的濃度才 能夠興奮下丘腦-垂體-性腺軸。Ahima等動物實驗觀察到飢餓使小鼠體重減輕，血循環中 瘦素水平下降，垂體-性腺軸功能受到抑制，性徵不發育，當給予重組瘦素後，垂體-性腺 軸功能得以恢復〔11〕。此外ob/ob基因型雌鼠，缺乏瘦素，無發情期亦無生殖能力 〔12〕。亦證實瘦素可以使正常小鼠的性成熟提前〔13〕。由此可見，動物 發情期的開始及保持其生殖功能都有瘦素作用的參與。
三、血清瘦素在青春發育期的變化
1.在Tanner各期的變化：Clayton等對235例正常兒童在青春發育的Tanner各期進行血清瘦素 的測定顯示：女孩在乳房發育B2期之前血清瘦素水平已開始增高，直到青春發育中期 B3-4一直保持恆定，待乳房發育至B5期時血清瘦素水平達峰值，B2-5期 血清瘦素的濃度與B1期比較有明顯的差異(P＜0.05)。 男孩在睪丸發育G1期血清瘦素水平開始增高，其峰值在G2期(睪丸容積約8 ml時出現) ，以後瘦素水平降低，G5期時已明顯降低，與G2期比較差異有顯著性(P&nbs p;＜0.05)〔14〕。
Ahmed等的 研究 也表明在青春期啟動之前，男女孩血清瘦素水平是相似的，隨著青春期的啟 動，女孩血清瘦素水平漸增高，直到B5期，而男孩在G2期之後則逐漸降低( P＜0.0005)〔15〕。
2.血清瘦素與體重指數(BMI)的關係：男女孩BMI隨年齡的增長及青春期的發育呈顯著的升 高。女孩血清瘦素水平與BMI有明顯的正相關(r=0.79，[ WT5」BX P＜0.0001)，而男孩則相關性較弱(r=0.16，P＜0.005)。女孩從青春期前開始，血清瘦素 水平隨BMI的增加而相應增高，且在整個青春期持續增高。男孩血清瘦素水平與BMI在Ta nner Ⅰ，Ⅱ期也表現為顯著的正相關，而在Tanner Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ期，隨著青春期的發育，盡 管BMI在增加，但血清瘦素水平明顯降低〔16〕。
3.血清瘦素與年齡的關係：Carcia-Mayor等對789例健康兒童有關血清瘦素水平的研究 發現：女孩隨年齡的增長血清瘦素的濃度也在增高。女孩血清瘦素水平從5～6歲組(4.3 ±0.4)μg/L增加到14～15歲組的(8.5±0.9)μg/L。男孩在5～6歲組血清瘦素的水平為(3.3 ±0.3)μg/L，較女孩為低，直到10歲之前血清瘦素水平也會隨年齡的增長而增高〔10歲 為(5.3±0.7)μg/L〕。10歲之後，血清瘦素水平漸下降，到14～15歲組為(3.0±0.2)μg /L〔17〕。
Clayton等的研究也發現：在青春期前，儘管男、女血清瘦素的濃度不同(男3.5 μg/L， 女4.3 μg/L)，但都隨著年齡的增長而升高，且發現女孩血清瘦素＞5 μg/L的平均年齡 較男孩提前一年多〔14〕。
4.血清瘦素與其他激素間的相互關係：男女孩在進入青春發育期之前，瘦素,FSH,LH,T( 男)，E2(女)四種激素中瘦素為首先增高的激素。
女孩5～6歲起血清瘦素水平增高，7歲以後FSH水平上升，在10歲之後，LH、E2濃度開始 上升。可以看出，女孩四種激素平行增高，且瘦素與FSH，LH，E2呈正相關關係(P＜0.0005)〔17〕。
男孩在青春發育期前亦為瘦素水平首先升高，2年後FSH水平增加，4年後LH、T才有明顯的 增高。男孩10歲之後，即使在FSH、LH、T增高的同時血清瘦素水平仍漸下降，瘦素與FSH、L H、T呈負相關關係(P＜0.005)〔17〕。
Mantzoros等對正常青春期男孩的縱向研究中亦發現：在睪酮迅速增加，睪丸容積增大時血 清瘦素水平趨下降，但瘦素與脫氫表雄酮(DHEA)及腎上腺功能初現(adrenarche)間無明 顯的關係〔18〕。
上述研究表明：正常兒童青春期血清瘦素水平的變化，呈現性別的兩形性(sexual dimorp hism)。在青春期前及青春發育早期，男、女孩血清瘦素水平隨著年齡及BMI的增加而增高 ，模式相同，而在青春發育的中、後期則表現有明顯的差異。女孩血清瘦素水平持續增高 ，峰值在B5期，而男孩在睪酮分泌增高，睪丸容積增大時，儘管BMI及年齡在增長，血清 瘦素水平則降低至基值。這種瘦素性別的兩形性可能與男、女孩在青春期脂肪組織和肌 肉量的不同 發展 模式有關〔15，16〕。男孩在青春發育後期睪酮水平升高，由於睪酮 的同化作用，使肌肉量增加，已有研究發現：ob受體在肌肉組織中處於低表達〔2〕 。因此，不僅脂肪組織決定著瘦素的產生，肌肉組織也對之有影響。即脂肪組織為正性作 用，而肌肉組織為負性作用。在睪丸功能減退者用雄激素替代 治療 的觀察中亦證實，雄激素 可抑制ob基因的表達，使血清瘦素水平下降。故睪酮對瘦素在脂肪組織的產生起直接抑 製作用〔19〕。
女孩在整個青春期血清瘦素水平持續增高，B5期達峰值，說明瘦素對女孩的青春發育 ;起了一定的作用。而男孩在青春發育開始後，瘦素則不再是青春發育所必需的〔18〕 。動物實驗亦證實，雄性鼠一旦青春期開始，限制攝食，減低體重，都不會阻礙青春期的 完成〔20〕。
男女孩在G1-2期與B1-2期皆有瘦素的增高，且在其他與青春期發育有關的 激素上升之前已開始增高，故推測瘦素很可能是青春期啟動的一個允許因子〔17〕 。
四、血清瘦素與性早熟
Palmert等的研究表明：中樞性性早熟(CPP)女孩夜間血清瘦素水平超過白天血清瘦素水平 的38%，而CPP男孩超過22%〔21〕，其機制不明。用GnRH類似物抑制CPP男、女孩 垂體-性腺軸後，男孩睪酮明顯下降，而血清瘦素水平則由(3.5±0.8)μg/L上升到( 9.5±3.1)μg/L。女孩在E2降低後血清瘦素水平並沒有明顯的改變，進一步表明男孩青 春期睪酮的分泌抑制了瘦素的產生，而女孩雌激素的改變並沒有對瘦素產生調節作用。 CPP男、女孩經治療抑制垂體-性腺軸後，夜間血清瘦素水平仍較白天增高，提示瘦素 的晝夜節律並不依賴垂體-性腺軸的活性〔22〕。
五、瘦素與性延遲
國外有關瘦素與性延遲的研究還不多。動物實驗發現：飢餓可使幼鼠血清中瘦素水平下 降，性徵不發育，性功能延遲。當給予充足食物後，血清中瘦素水平迅速提高，緊接著性 發育開始(雌鼠陰道打開)。在持續限制攝食的情況下，中樞注射瘦素也會引起性的成熟 〔11〕。有此可見，瘦素與性延遲也密切相關。
Arslanian等對年齡在14.9～16.5歲診斷為青春期延遲的男孩用睪酮製劑治療4個月後，血清 瘦素水平由治療前的(20.5±7.4)μg/L下降為(9.6±3.6)μg/L，同時體脂含量及體脂百 分率也明顯下降。可以看出：青春期延遲的男孩有一個較高水平的瘦素，經睪酮治療後， 隨著體脂的下降血清瘦素水平也明顯減低〔23〕。
Jockenhovel等對睪丸功能減退者，用睪酮替代治療也發現：在治療前患者血清瘦素水平 較正常人高三倍，儘管患者和正常人有相近的BMI。經治療後患者血清瘦素水平也明顯下 降。認為，睪丸功能減退者可能存在有瘦素抵抗狀態，這種狀態可以被雄激素誘導減低血 清瘦素水平而糾正，這樣可以恢復患者對瘦素作用的反應〔18〕。
綜上所述，瘦素對青春期的發動以及青春期發育都有一定的作用。青春期的發動是由於下 丘腦GnRH的脈衝釋放峰度和頻率增加所致。近年來研究發現：許多調控因子，包括類固醇、 神經介質、肽類激素等都能影響GnRH的分泌，這些因子可以興奮和抑制GnRH的釋放，有的更 具有興奮/抑制的雙向效應，即在特定情況下對GnRH分泌的調控轉換成相反的作用〔24 〕。因此，青春期發動的確切機制以及瘦素的作用原理還有待進一步的研究。
一、神經肽Y(NPY)介導瘦素進行能量代謝調節
瘦素與其他激素一樣，須與相應的受體結合才能發揮其生物學效應。瘦素受體分布在身 體的許多組織，表明具有廣泛性的作用，且下丘腦有其豐富的受體〔2〕。
瘦素作為飽食因子，能將脂肪組織中能量貯存狀態的信號傳遞至神經中樞，通過抑制食慾 ，增加能量消耗來調節體重。ob基因突變純合型(ob/ob)小鼠試驗證明，由於缺乏瘦素顯 示出食慾亢進，體脂、體重增加，下丘腦NPY mRNA水平增高，在給予重組瘦素後上述現象 皆可逆轉。提示瘦素可以抑制下丘腦NPY mRNA的轉錄和NPY的釋放〔3〕，且後者可能 成 為瘦素作用的中介物質之一〔4〕。NPY產生於下丘腦弓狀核，有很強的刺激食慾、減 少能量消耗的作用，弓狀核也正是瘦素受體的主要表達部位〔2〕。因此認為瘦素是 作用於下丘腦弓狀核通過調控NPY的產生，進而發揮作用。
人類血循環中，瘦素水平與體脂量呈正相關〔5〕。瘦素對體脂的反饋調節機制可 簡單表達為：脂肪組織增加(肥胖)→瘦素分泌↑→下丘腦弓狀核→NPY↓→攝食抑制，能 量消耗↑→體脂量↓
二、瘦素作用於青春期的發動
青春期是一個性成熟的過程。此期性激素的分泌導致了青春期所特有的體形和行為的改變。 青春期的發動是由於下丘腦促性腺素釋放激素(GnRH)的脈衝釋放增加所觸發〔6〕 。過去一直認為充足的營養影響青春期的發育，青春期的發動需要有一定的體重和體脂的積 累。且提出熱卡的攝入、脂肪組織的貯存以某種方式控制著下丘腦GnRH的釋放，從而介入青 春期的發動〔7〕。
早年動物實驗已經證明小鼠的肥瘦及攝食能影響其發情期。限制幼鼠的攝食則會阻礙發情期 的開始，當給予充足的食物後體重增加，發情期也會迅速出現。此外，限制攝食或降 低體重會使雌鼠的生育功能喪失〔8〕。女孩調查中亦發現輕度肥胖會引起初潮提前 〔9〕，高強度訓練如運動員、芭蕾舞演員和過度節食的婦女可引起原發或繼發性閉 經〔10〕。上述現象皆顯示青春期發育與體脂含量的關係。
瘦素作為脂肪中能量貯存狀態的信號與體脂量呈正相關，提示瘦素須達到一定的濃度才 能夠興奮下丘腦-垂體-性腺軸。Ahima等動物實驗觀察到飢餓使小鼠體重減輕，血循環中 瘦素水平下降，垂體-性腺軸功能受到抑制，性徵不發育，當給予重組瘦素後，垂體-性腺 軸功能得以恢復〔11〕。此外ob/ob基因型雌鼠，缺乏瘦素，無發情期亦無生殖能力 〔12〕。亦證實瘦素可以使正常小鼠的性成熟提前〔13〕。由此可見，動物 發情期的開始及保持其生殖功能都有瘦素作用的參與。
三、血清瘦素在青春發育期的變化
1.在Tanner各期的變化：Clayton等對235例正常兒童在青春發育的Tanner各期進行血清瘦素 的測定顯示：女孩在乳房發育B2期之前血清瘦素水平已開始增高，直到青春發育中期 B3-4一直保持恆定，待乳房發育至B5期時血清瘦素水平達峰值，B2-5期 血清瘦素的濃度與B1期比較有明顯的差異(P＜0.05)。 男孩在睪丸發育G1期血清瘦素水平開始增高，其峰值在G2期(睪丸容積約8 ml時出現) ，以後瘦素水平降低，G5期時已明顯降低，與G2期比較差異有顯著性(P&nbs p;＜0.05)〔14〕。
Ahmed等的 研究 也表明在青春期啟動之前，男女孩血清瘦素水平是相似的，隨著青春期的啟 動，女孩血清瘦素水平漸增高，直到B5期，而男孩在G2期之後則逐漸降低( P＜0.0005)〔15〕。
2.血清瘦素與體重指數(BMI)的關係：男女孩BMI隨年齡的增長及青春期的發育呈顯著的升 高。女孩血清瘦素水平與BMI有明顯的正相關(r=0.79，[ WT5」BX P＜0.0001)，而男孩則相關性較弱(r=0.16，P＜0.005)。女孩從青春期前開始，血清瘦素 水平隨BMI的增加而相應增高，且在整個青春期持續增高。男孩血清瘦素水平與BMI在Ta nner Ⅰ，Ⅱ期也表現為顯著的正相關，而在Tanner Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ期，隨著青春期的發育，盡 管BMI在增加，但血清瘦素水平明顯降低〔16〕。
3.血清瘦素與年齡的關係：Carcia-Mayor等對789例健康兒童有關血清瘦素水平的研究 發現：女孩隨年齡的增長血清瘦素的濃度也在增高。女孩血清瘦素水平從5～6歲組(4.3 ±0.4)μg/L增加到14～15歲組的(8.5±0.9)μg/L。男孩在5～6歲組血清瘦素的水平為(3.3 ±0.3)μg/L，較女孩為低，直到10歲之前血清瘦素水平也會隨年齡的增長而增高〔10歲 為(5.3±0.7)μg/L〕。10歲之後，血清瘦素水平漸下降，到14～15歲組為(3.0±0.2)μg /L〔17〕。
Clayton等的研究也發現：在青春期前，儘管男、女血清瘦素的濃度不同(男3.5 μg/L， 女4.3 μg/L)，但都隨著年齡的增長而升高，且發現女孩血清瘦素＞5 μg/L的平均年齡 較男孩提前一年多〔14〕。
4.血清瘦素與其他激素間的相互關係：男女孩在進入青春發育期之前，瘦素,FSH,LH,T( 男)，E2(女)四種激素中瘦素為首先增高的激素。
女孩5～6歲起血清瘦素水平增高，7歲以後FSH水平上升，在10歲之後，LH、E2濃度開始 上升。可以看出，女孩四種激素平行增高，且瘦素與FSH，LH，E2呈正相關關係(P＜0.0005)〔17〕。
男孩在青春發育期前亦為瘦素水平首先升高，2年後FSH水平增加，4年後LH、T才有明顯的 增高。男孩10歲之後，即使在FSH、LH、T增高的同時血清瘦素水平仍漸下降，瘦素與FSH、L H、T呈負相關關係(P＜0.005)〔17〕。
Mantzoros等對正常青春期男孩的縱向研究中亦發現：在睪酮迅速增加，睪丸容積增大時血 清瘦素水平趨下降，但瘦素與脫氫表雄酮(DHEA)及腎上腺功能初現(adrenarche)間無明 顯的關係〔18〕。
上述研究表明：正常兒童青春期血清瘦素水平的變化，呈現性別的兩形性(sexual dimorp hism)。在青春期前及青春發育早期，男、女孩血清瘦素水平隨著年齡及BMI的增加而增高 ，模式相同，而在青春發育的中、後期則表現有明顯的差異。女孩血清瘦素水平持續增高 ，峰值在B5期，而男孩在睪酮分泌增高，睪丸容積增大時，儘管BMI及年齡在增長，血清 瘦素水平則降低至基值。這種瘦素性別的兩形性可能與男、女孩在青春期脂肪組織和肌 肉量的不同 發展 模式有關〔15，16〕。男孩在青春發育後期睪酮水平升高，由於睪酮 的同化作用，使肌肉量增加，已有研究發現：ob受體在肌肉組織中處於低表達〔2〕 。因此，不僅脂肪組織決定著瘦素的產生，肌肉組織也對之有影響。即脂肪組織為正性作 用，而肌肉組織為負性作用。在睪丸功能減退者用雄激素替代 治療 的觀察中亦證實，雄激素 可抑制ob基因的表達，使血清瘦素水平下降。故睪酮對瘦素在脂肪組織的產生起直接抑 製作用〔19〕。
女孩在整個青春期血清瘦素水平持續增高，B5期達峰值，說明瘦素對女孩的青春發育 ;起了一定的作用。而男孩在青春發育開始後，瘦素則不再是青春發育所必需的〔18〕 。動物實驗亦證實，雄性鼠一旦青春期開始，限制攝食，減低體重，都不會阻礙青春期的 完成〔20〕。
男女孩在G1-2期與B1-2期皆有瘦素的增高，且在其他與青春期發育有關的 激素上升之前已開始增高，故推測瘦素很可能是青春期啟動的一個允許因子〔17〕 。
四、血清瘦素與性早熟
Palmert等的研究表明：中樞性性早熟(CPP)女孩夜間血清瘦素水平超過白天血清瘦素水平 的38%，而CPP男孩超過22%〔21〕，其機制不明。用GnRH類似物抑制CPP男、女孩 垂體-性腺軸後，男孩睪酮明顯下降，而血清瘦素水平則由(3.5±0.8)μg/L上升到( 9.5±3.1)μg/L。女孩在E2降低後血清瘦素水平並沒有明顯的改變，進一步表明男孩青 春期睪酮的分泌抑制了瘦素的產生，而女孩雌激素的改變並沒有對瘦素產生調節作用。 CPP男、女孩經治療抑制垂體-性腺軸後，夜間血清瘦素水平仍較白天增高，提示瘦素 的晝夜節律並不依賴垂體-性腺軸的活性〔22〕。
五、瘦素與性延遲
國外有關瘦素與性延遲的研究還不多。動物實驗發現：飢餓可使幼鼠血清中瘦素水平下 降，性徵不發育，性功能延遲。當給予充足食物後，血清中瘦素水平迅速提高，緊接著性 發育開始(雌鼠陰道打開)。在持續限制攝食的情況下，中樞注射瘦素也會引起性的成熟 〔11〕。有此可見，瘦素與性延遲也密切相關。
Arslanian等對年齡在14.9～16.5歲診斷為青春期延遲的男孩用睪酮製劑治療4個月後，血清 瘦素水平由治療前的(20.5±7.4)μg/L下降為(9.6±3.6)μg/L，同時體脂含量及體脂百 分率也明顯下降。可以看出：青春期延遲的男孩有一個較高水平的瘦素，經睪酮治療後， 隨著體脂的下降血清瘦素水平也明顯減低〔23〕。
Jockenhovel等對睪丸功能減退者，用睪酮替代治療也發現：在治療前患者血清瘦素水平 較正常人高三倍，儘管患者和正常人有相近的BMI。經治療後患者血清瘦素水平也明顯下 降。認為，睪丸功能減退者可能存在有瘦素抵抗狀態，這種狀態可以被雄激素誘導減低血 清瘦素水平而糾正，這樣可以恢復患者對瘦素作用的反應〔18〕。
綜上所述，瘦素對青春期的發動以及青春期發育都有一定的作用。青春期的發動是由於下 丘腦GnRH的脈衝釋放峰度和頻率增加所致。近年來研究發現：許多調控因子，包括類固醇、 神經介質、肽類激素等都能影響GnRH的分泌，這些因子可以興奮和抑制GnRH的釋放，有的更 具有興奮/抑制的雙向效應，即在特定情況下對GnRH分泌的調控轉換成相反的作用〔24 〕。因此，青春期發動的確切機制以及瘦素的作用原理還有待進一步的研究。
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