高催乳激素血症是臨床常見的生殖內分泌疾病，血清催乳激素(prolactin,PRL)水平高於1.14nmol/L(25μg/L)。臨床常見閉經、泌乳、月經頻發、月經稀少、不孕、性功能減退、頭痛、肥胖等症狀。對高PRL血症患者的病因診斷，應區分功能性和器質性如垂體腫瘤。影像學檢查影像學檢查有助於明確垂體病變的診斷。對於輕度高PRL(PRL＞4.55nmol/L)無明確病因者,建議行頭顱/蝶鞍的影像學檢查(MRI或CT);如血清催乳素水平持續升高＞9.1nmol/L,垂體催乳素瘤可能性很大，應及時進行頭顱/蝶鞍的影像學檢查(MRI或CT),以排除或確定是否存在壓迫垂體柄或分泌催乳素的顱內腫瘤及空蝶鞍綜合徵等, 並進一步了解腫瘤位置和大小。宜昌市第二人民醫院婦科梅泉
病理性高催乳激素血症
下丘腦病變 凡阻斷多巴胺（DA）由垂體柄門脈系統進入垂體前葉細胞的各種原因均可導致血清PRL升高,常見有顱咽管瘤、神經膠質瘤、結節病、結核等,可壓迫垂體柄,使傳送至垂體的DA下降。顱腦放射治療後下丘腦功能受損也可影響DA合成。
垂體疾病 垂體腫瘤:垂體微腺瘤約40%為催乳素瘤,是引起年輕女性高PRL血症最常見的原因其他腫瘤包括生長激素瘤,促腎上腺皮質激素瘤可引起TRH升高刺激PRL分泌增加。除此之外其他阻斷垂體柄門脈系統的疾病,如空蝶鞍綜合徵、結節病、肉芽腫病、炎性病變等均可使正常垂體受擠壓,影響門脈血流從而降低垂體前葉DA濃度,引起PRL升高。PCOS患者約30%伴有高PRL,與長期持續的雌激素水平刺激有關。短暫性的高PRL血症與黃體功能不全和不孕有關,其特點為基礎PRL和夜間一過性PRL水平升高。慢性腎功能衰竭患者20%～30%合併高PRL血症,與PRL腎臟代謝清除率下降及PRL產生過多相關。腎功能衰竭時不能正常代謝和滅活激素,高氮質血症也改變了垂體催乳素細胞對DA的敏感性,使得PRL 分泌受抑製程度減少。嚴重肝病、肝硬化等亦可影響DA的代謝引起血清PRL 升高。某些腫瘤如腎上腺瘤、支氣管癌、卵巢囊性畸胎瘤等腫瘤細胞可引起PRL基因轉錄啟動,分泌大量PRL,導致高PRL血症。
特發性高催乳素血症
特發性高催乳素血症指血清PRL升高(通常＜span="">4.55nmol/L)，垂體、中樞神經和系統檢查陰性, 而伴有泌乳、月經稀發、閉經等症狀。發病可能與PRL分子存在異型結構相關。
生理性高催乳激素
生理性PRL是應激激素,呈脈衝式分泌,有睡眠-覺醒周期性改變,夜間分泌高於白天。月經周期中PRL分泌黃體期達峰值,卵泡期低水平。妊娠足月時分泌水平增加10倍,分娩前開始下降,分娩後再次升高,產後2 小時左右達高峰。在應激狀況下PRL分泌顯著增加,高蛋白飲食、運動、緊張和性交活動、哺乳、乳頭刺激和睡眠障礙均可導致血清PRL水平升高。
藥理性高催乳激素
雌激素 長期使用雌激素者,藥物直接作用於垂體催乳素細胞, 促進PRL 合成與釋放, 致PRL 升高。但一般認為口服避孕藥雌激素含量較低,不影響PRL水平。
DA 受體或H2受體阻斷劑 抗精神病藥物、胃動力藥嗎叮啉、甲氧氯普胺與西咪替丁等H2 受體阻斷製劑能阻斷垂體泌乳素細胞DA受體,導致DA對PRL釋放抑制的減弱從而促進PRL 分泌；鎮靜劑、抗高血壓藥利血平、單胺氧化酶抑制劑(如苯乙肼)、α-甲基多巴等使中樞神經系統DA含量下降,導致PRL 分泌、釋放增多。
阿片類製劑 阿片類製劑刺激下丘腦阿片受體,抑制DA 代謝。
高催乳素血症的治療原則
在除外生理性和藥理性高催乳素血症的因素外,根據病理性高催乳素血症血清PRL水平、臨床症狀以及有無生育要求等進行選擇。對異位妊娠、惡性腫瘤、甲狀腺功能減退、腎功能衰竭等引起的異位催乳素分泌需要針對原發病治療;若PRL輕度升高,月經規律又不欲生育者可暫行觀察;凡有閉經、低雌激素狀態、不育及垂體微腺瘤,或伴頭痛等,則應首選藥物治療。對垂體巨腺瘤引起壓迫症狀出現視野缺損、頭痛嘔吐或藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療者, 可考慮採用手術治療;不適於手術者採用放療。治療的目標是抑制催乳素分泌,恢復正常月經及排卵或受孕,減少乳汁分泌以及改善視覺障礙等。
高催乳素血症的藥物治療
溴隱亭(bromicripton , BCT)目前仍是臨床上最有效的藥物, 除主要用於治療高催乳素血症外。BCT治療初始劑量為2.5mg每天1次或2.5mg每天2次口服。若PRL水平不能降至正常, 可增加劑量至每天7.5～10mg,因BCT半衰期3～4小時,大劑量時應每日分2～3次給予。。BCT 誘發的妊娠類似於自然妊娠過程, 其流產率、胎兒畸形率及雙胎率無明顯升高。合併妊娠時PRL 水平較高者, 仍應繼續服溴隱亭治療, 直至妊娠後胎盤建立替代妊娠黃體的作用(約12 周以上)。臨床觀察溴隱亭對胎兒無明顯不良影響,無論有無PRL 瘤, 一般分娩後10～12周複查
BCT也有長效型肌內注射製劑及口服緩釋劑(緩釋劑型為5～15mg/天), 其與短效者的有效率及副反應發生率相似。現已出現一種注射用BCT(parlodel,LAR),每次50～100mg,每月1次,起效快, 可用於治療巨腺瘤。
需要注意的是,用藥期間需要監測症狀和血清PRL水平的變化。用藥4周血PRL下降明顯,治療7～8周(平均5～7周)約70%～90%的患者可恢復排卵性月經和泌乳停止。通常用藥3個月為1 療程。對於希望妊娠的患者,BCT2.5mg/d直至妊娠而停止, 或僅在卵泡期用藥,待排卵後(B超監測)停藥,以防妊娠早期用藥過量。
卡麥角林(cabergoline) 口服給藥, 半衰期長, 每周服1 ～ 2 次即可, 療效更強、胃腸反應輕,耐受性更好。高催乳素血症患者口服Cabergoline 1～2mg/w和BCT5～10mg/d 的療效相當, 而且前者停藥後, PRL 能較長時間地穩定在正常範圍。對卡麥角林不能耐受者也可經陰道給藥。
諾果寧(CV205-502) Quinagoline是一種非麥角鹼多巴胺受體激動劑, 每天1 次, 75～300mg,睡前服用,其療效類似BCT,但療效不如Cabergoline ;產後抑乳耐受性雖然比BCT 好, 但不如Cabergoline,故主要用於對麥角鹼類藥物過敏以及對BCT耐藥者。
病理性高催乳激素血症
下丘腦病變 凡阻斷多巴胺（DA）由垂體柄門脈系統進入垂體前葉細胞的各種原因均可導致血清PRL升高,常見有顱咽管瘤、神經膠質瘤、結節病、結核等,可壓迫垂體柄,使傳送至垂體的DA下降。顱腦放射治療後下丘腦功能受損也可影響DA合成。
垂體疾病 垂體腫瘤:垂體微腺瘤約40%為催乳素瘤,是引起年輕女性高PRL血症最常見的原因其他腫瘤包括生長激素瘤,促腎上腺皮質激素瘤可引起TRH升高刺激PRL分泌增加。除此之外其他阻斷垂體柄門脈系統的疾病,如空蝶鞍綜合徵、結節病、肉芽腫病、炎性病變等均可使正常垂體受擠壓,影響門脈血流從而降低垂體前葉DA濃度,引起PRL升高。PCOS患者約30%伴有高PRL,與長期持續的雌激素水平刺激有關。短暫性的高PRL血症與黃體功能不全和不孕有關,其特點為基礎PRL和夜間一過性PRL水平升高。慢性腎功能衰竭患者20%～30%合併高PRL血症,與PRL腎臟代謝清除率下降及PRL產生過多相關。腎功能衰竭時不能正常代謝和滅活激素,高氮質血症也改變了垂體催乳素細胞對DA的敏感性,使得PRL 分泌受抑製程度減少。嚴重肝病、肝硬化等亦可影響DA的代謝引起血清PRL 升高。某些腫瘤如腎上腺瘤、支氣管癌、卵巢囊性畸胎瘤等腫瘤細胞可引起PRL基因轉錄啟動,分泌大量PRL,導致高PRL血症。
特發性高催乳素血症
特發性高催乳素血症指血清PRL升高(通常＜span="">4.55nmol/L)，垂體、中樞神經和系統檢查陰性, 而伴有泌乳、月經稀發、閉經等症狀。發病可能與PRL分子存在異型結構相關。
生理性高催乳激素
生理性PRL是應激激素,呈脈衝式分泌,有睡眠-覺醒周期性改變,夜間分泌高於白天。月經周期中PRL分泌黃體期達峰值,卵泡期低水平。妊娠足月時分泌水平增加10倍,分娩前開始下降,分娩後再次升高,產後2 小時左右達高峰。在應激狀況下PRL分泌顯著增加,高蛋白飲食、運動、緊張和性交活動、哺乳、乳頭刺激和睡眠障礙均可導致血清PRL水平升高。
藥理性高催乳激素
雌激素 長期使用雌激素者,藥物直接作用於垂體催乳素細胞, 促進PRL 合成與釋放, 致PRL 升高。但一般認為口服避孕藥雌激素含量較低,不影響PRL水平。
DA 受體或H2受體阻斷劑 抗精神病藥物、胃動力藥嗎叮啉、甲氧氯普胺與西咪替丁等H2 受體阻斷製劑能阻斷垂體泌乳素細胞DA受體,導致DA對PRL釋放抑制的減弱從而促進PRL 分泌；鎮靜劑、抗高血壓藥利血平、單胺氧化酶抑制劑(如苯乙肼)、α-甲基多巴等使中樞神經系統DA含量下降,導致PRL 分泌、釋放增多。
阿片類製劑 阿片類製劑刺激下丘腦阿片受體,抑制DA 代謝。
高催乳素血症的治療原則
在除外生理性和藥理性高催乳素血症的因素外,根據病理性高催乳素血症血清PRL水平、臨床症狀以及有無生育要求等進行選擇。對異位妊娠、惡性腫瘤、甲狀腺功能減退、腎功能衰竭等引起的異位催乳素分泌需要針對原發病治療;若PRL輕度升高,月經規律又不欲生育者可暫行觀察;凡有閉經、低雌激素狀態、不育及垂體微腺瘤,或伴頭痛等,則應首選藥物治療。對垂體巨腺瘤引起壓迫症狀出現視野缺損、頭痛嘔吐或藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療者, 可考慮採用手術治療;不適於手術者採用放療。治療的目標是抑制催乳素分泌,恢復正常月經及排卵或受孕,減少乳汁分泌以及改善視覺障礙等。
高催乳素血症的藥物治療
溴隱亭(bromicripton , BCT)目前仍是臨床上最有效的藥物, 除主要用於治療高催乳素血症外。BCT治療初始劑量為2.5mg每天1次或2.5mg每天2次口服。若PRL水平不能降至正常, 可增加劑量至每天7.5～10mg,因BCT半衰期3～4小時,大劑量時應每日分2～3次給予。。BCT 誘發的妊娠類似於自然妊娠過程, 其流產率、胎兒畸形率及雙胎率無明顯升高。合併妊娠時PRL 水平較高者, 仍應繼續服溴隱亭治療, 直至妊娠後胎盤建立替代妊娠黃體的作用(約12 周以上)。臨床觀察溴隱亭對胎兒無明顯不良影響,無論有無PRL 瘤, 一般分娩後10～12周複查
BCT也有長效型肌內注射製劑及口服緩釋劑(緩釋劑型為5～15mg/天), 其與短效者的有效率及副反應發生率相似。現已出現一種注射用BCT(parlodel,LAR),每次50～100mg,每月1次,起效快, 可用於治療巨腺瘤。
需要注意的是,用藥期間需要監測症狀和血清PRL水平的變化。用藥4周血PRL下降明顯,治療7～8周(平均5～7周)約70%～90%的患者可恢復排卵性月經和泌乳停止。通常用藥3個月為1 療程。對於希望妊娠的患者,BCT2.5mg/d直至妊娠而停止, 或僅在卵泡期用藥,待排卵後(B超監測)停藥,以防妊娠早期用藥過量。
卡麥角林(cabergoline) 口服給藥, 半衰期長, 每周服1 ～ 2 次即可, 療效更強、胃腸反應輕,耐受性更好。高催乳素血症患者口服Cabergoline 1～2mg/w和BCT5～10mg/d 的療效相當, 而且前者停藥後, PRL 能較長時間地穩定在正常範圍。對卡麥角林不能耐受者也可經陰道給藥。
諾果寧(CV205-502) Quinagoline是一種非麥角鹼多巴胺受體激動劑, 每天1 次, 75～300mg,睡前服用,其療效類似BCT,但療效不如Cabergoline ;產後抑乳耐受性雖然比BCT 好, 但不如Cabergoline,故主要用於對麥角鹼類藥物過敏以及對BCT耐藥者。
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