摘要： 實驗性變態反應性腦脊髓炎(EAE)是 研究 人類多發性硬化(MS)的 經典動物模型，EAE發 病和愈復過程中細胞凋亡的情況也是 目前 神經生物學的研究熱點。研究者們發現，EAE時CNS 損傷區有自身反應性T淋巴細胞的凋亡，而且這種細胞凋亡促進了EAE的愈復和耐受狀態的形 成，這就為EAE乃至人類MS的防治提供了一條新思路。有關EAE其他細胞 凋亡和 影響 細胞凋亡的因素也有一些研究。本綜述對近年來這些方面的研究進展做了較為 全面的回顧。
實驗性變態反應性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）是T細 胞介導的中樞神經系統（central nervous system, CNS）脫髓鞘疾病，是人類脫髓鞘疾病 ——多發性硬化 （multiple sclerosis, MS）的經典動物模型。研究EAE的發病及愈復機制 ，對於MS的預防和 治療 都有重要意義。有關EAE發病機制的研究近年來有以下進展：（1）介 導EAE發病的淋巴細胞更具體地歸類為CD4+Vβ 8.2+T細胞；（2）淋巴細胞產生的細胞 因子如IL-2、IL-4、IL-10、TNF、IFN-γ、TGF-β等，直接參與炎症反應或反應的修 復；（ 3）NO參與EAE的發病，但不同的研究者用不同的動物和誘導方式以及不同的NOS拮抗劑，得 出不同結果［1，2］，因而NO的作用有待進一步明確；（4）Fas/Fas-L系統促進少 突 膠質細胞的損傷，參與EAE的發病［3-6］；（5）細胞凋亡(apoptosis)與EAE發病有 關，尤其在EAE的愈復和免疫耐受形成中起重要作用。
細胞凋亡與免疫系統的關係極為密切，淋巴細胞的凋亡涉及到自身免疫性疾病的康復及耐 受機制的形成。對於EAE也不例外。
早在60年代中期，就有人發現EAE病程中有細胞死亡，並認為是少突膠質細胞、單核細胞和 淋巴細胞死亡。隨著凋亡概念的出現和檢測技術的 發展 ，Pender等從形態學上證實EAE中的 細胞死亡以凋亡的形式出現，並認為其中有少突膠質細胞，而後又發現更多的凋亡細胞是T 淋巴細胞，還有一些為巨噬細胞［7］。這些研究成果激起學者們的濃厚興趣，促進 了對此 問題 的深入探討。
目前，對凋亡淋巴細胞的進一步分類、影響凋亡的因素以及凋亡的意義等，都有了很多新的 發現。
1 EAE中凋亡的細胞
1.1 少突膠質細胞 Pender等在證實EAE病程中有細胞凋亡存在的同時發 現：凋亡細胞出現 在CNS的灰質和白質中；白質中的凋亡細胞與正常的有髓纖維毗鄰，慢性EAE中則與脫髓鞘的 纖維毗鄰；灰質中的凋亡細胞與神經元胞體和髓鞘毗鄰；在含有髓鞘碎片、毗鄰脫髓鞘軸突 的巨噬細胞中有凋亡的細胞體。前人也曾注意到，Cuprizone中毒小鼠CNS中正在死亡 的少突膠質細胞有明顯的染色質邊集和核分裂，形成幾個大的緻密團塊。於是，根據凋亡細 胞的大小和位置，Pender等推測凋亡的細胞為少突膠質細胞。但是，對於這種細胞的定性， 卻沒有更具說服力的證據。曾有人提出不同觀點，認為EAE時少突膠質細胞不是凋亡，而是 細胞溶解。用TUNEL技術檢測EAE的凋亡細胞，也未檢測到呈陽性反應的少突膠質細胞，從而 否定了少突膠質細胞的凋亡［8］。
1.2 淋巴細胞 Pender等雖然沒有為少突膠質細胞的凋亡提供更多的證據 ，但在提出「EAE 的CNS中可能有特異性淋巴細胞的凋亡」後又進行了一系列的研究。1992年他們使用包埋 前免疫標記技術發現，CNS中10%CD4+細胞和5%αβ T淋巴細胞發生凋亡。而凋亡細胞中， 51%被OX-34標記，38%被R73標記。由此得出結論：急性MBP誘導的EAE,脊髓中的凋亡細胞至 少一半以上是T淋巴細胞，並很有可能是自身反應性 的、MBP激活的特異性T淋巴細胞(即MBP -特異性T細胞)。其他研究者也發現，腦損傷區的凋亡細胞64%為T淋巴細胞。1994年他們在 被動轉移的EAE模型用流式細胞儀 分析 細胞表型和DNA，證實了自身反應性T細胞的凋亡 ［9］。該研究發現，Vβ 8.2+T細胞在凋亡細胞中的比例是其在正常T淋巴細胞群中的 7倍，顯示出凋亡細胞中Vβ 8.2+細胞的高度聚集，得出「自身反應性Vβ 8.2+T細胞 以凋亡的方式從靶器官中選擇性消除」的結論。在主動誘導的EAE也得到類似的結果［1 0］。1995年他們使用有限稀釋法分析發現，被動轉移的EAE在發病高峰期脊髓中MBP-特 異性淋巴細胞，即Vβ 8.2+T細胞達最高比例（1146個細胞中有1個）；到恢復期，其比 例則奇蹟般地降至每105個細胞中1個；同時檢測的卵白蛋白(OVA)-特異性T淋巴細胞的比 例 ,在兩個時期改變程度較小［11］。這種恢復期Vβ 8.2+T細胞特異性下調的現象 ，進一步證實了前面的觀點［9］。1998年，他們檢測了介導凋亡的蛋白，發現Vβ 8 .2+細胞中，Fas+和Fas-L+的細胞分別是Vβ 8.2Fas+Vβ 8.2Fas-L +細胞的1.4～5.8倍和1.5～8.8倍，說明Vβ 8.2+細胞表達Fas 和Fas-L的頻率高 ［12］，進一步證實了「自身反應性Vβ 8.2+T細胞以凋亡的方式從靶器官中選擇 性消除」。其他學者用免疫細胞化學雙標技術，在被動轉移EAE的SJL/J雌性小鼠也證實了CN S中T淋巴細胞的凋亡［8］。
Pender等檢測了外周淋巴器官，發現主動誘導的EAE淋巴結中也有凋亡細胞的存在，但數量 較少，主要局限於生髮中心，即B細胞區。檢測MBP-特異性T淋巴細胞在被動轉移EA E的腸系膜淋巴結中的比例同樣發現，症狀明顯時凋亡細胞比例較高，恢復期及恢復後比例 逐漸降低，直至檢測不出［11］。MBP-特異性T細胞受體的轉基因小鼠胸腺中也有 Vβ 8.2+ T細胞的凋亡［13］。尚未看到關於脾內淋巴細胞凋亡的報道。
1.3 巨噬細胞及其他細胞 有研究者發現，一些非淋巴細胞的凋亡細胞， 胞漿豐富，含有 脂滴、空泡和吞噬的髓鞘碎屑，認為是巨噬細胞，並在電鏡下得到證實［7］。Bruno Bonetti等採用免疫細胞化學和TUNEL技術，在被動轉移EAE急性期的小鼠中觀察到環繞血管 周隙的一些小膠質細胞也發生凋亡，但所占比例較低［14］。後來證實，小膠質細 胞比巨噬細胞更易於凋亡［15］。
2 EAE中細胞凋亡的機制和影響因素
研究者們在確定EAE的CNS中有MBP-特異性淋巴細胞的凋亡後提出細胞凋亡的幾種可能機 制：(1)效應性T細胞完成功能後內源性程序引發的自我毀滅過程。但這一機制的可能性不大 ，因為細胞毒T細胞殺靶後可以再循環。(2)對致腦炎性T細胞有特異性定靶作用的 T細胞產 生的細胞毒性（溶細胞性細胞間的相互作用）。(3)內源性皮質醇的釋放。這一機制被廣泛 認可，並通過腎上腺切除後的EAE大鼠，觀察到CNS內T細胞凋亡數量減少［16］而得 到進一步的證實。(4)激活誘導的細胞死亡。後來進一步研究發現，EAE恢復期間和恢復後， 脫髓鞘病變釋放的MBP增多，小膠質細胞表達MHC-Ⅱ類抗原也增多，致使新進入CNS的T細胞 被激活，而此時Vβ 8.2+T細胞凋亡比例也升高［12］，為這一機制提供了證據。
影響細胞凋亡的因素還很多，其中CNS的內部環境就是一個重要因素，因為研究中發現T淋 巴細胞的凋亡僅限於CNS的實質。CNS的局部因素包括傳導信號的失衡,細胞毒因子（TNF-α 、淋巴毒因子）、腦特異性激素和細胞毒T細胞的相互作用。此外，學者們認為腦內的星形 膠質細胞和部分小膠質細胞也能促使T細胞凋亡［14］。至於其機制，可能是由於星 形膠質細胞和部分小膠質細胞屬於非專一性抗原遞呈細胞，缺乏協同刺激信號所致 ，屬於激 活誘導的凋亡。另外，過量的NO通過誘導型 NOS (iNOS) 在T細胞的凋亡中起重要作用 ［17］。體外研究也證實，活性氧和NO能誘導MBP-特異性T淋巴細胞的凋亡［18］ 。
巨噬細胞凋亡的機制及影響因素與淋巴細胞類似［7］，但無Fas/Fas-L的參與 ［15］。現只了解小膠質細胞的凋亡不通過Fas/Fas-L途徑［15］（這與有些學者 的觀點［8］不太一致），其餘無更多的闡述。
3 EAE中細胞凋亡的意義
很早就有人提出，淋巴細胞的克隆清除可能是EAE愈復和耐受的機制。現已十分肯定，這 種淋巴細胞的「克隆清除」是以凋亡的形式發生的，並有大量研究提供了證據，證實細胞凋 亡在EAE愈復和耐受形成中的作用。
研究者聯合使用光鏡、免疫電鏡、免疫細胞化學、原位缺口翻譯等技術研究發現，EAE早期 階段細胞凋亡較少，臨床恢復時達到高峰，而此時損傷區中49%的T細胞凋亡了。在被動轉移 的EAE，也有類似的發現［9］。這些除了提示人們淋巴細胞的清除與EAE的恢復有關 外，還能解釋以往的一些發現:CNS損傷區無髓磷脂-特異性T淋巴細胞的積累；外周血中這 種 特異性淋巴細胞比CNS多；MS患者緩解期外周血中髓磷脂自身免疫性T淋巴細胞的數量與正常 人無明顯不同。近年來，用免疫細胞化學和流式細胞分析檢測介導凋亡的蛋白，進一步驗證 了細胞凋亡與EAE臨床恢復的一致性［12］，即Fas+和Fas-L+細胞自發病初期開 始逐漸升高，恢復初期達高峰，而Bcl-2+細胞在整個病程中變化不明顯。
對於急性EAE,CNS中 T細胞的凋亡與臨床愈復的關係基本明確，而與人類MS更為相似的慢性 - 復發性EAE又如何呢？有人在相同條件下，同時檢測急性EAE和慢性-復發性EAE病程中細胞 凋 亡的情況，並進行了對比。結果顯示慢性-復發性EAE首次發作和再次發作時細胞凋亡情況 與急性EAE類似：發病初期出現凋亡細胞，然後凋亡細胞數量逐漸增加，到恢復初期達高 峰，隨後又逐漸減少，幾乎減少至零；再次發作時，凋亡細胞又逐漸增加，復發高峰時其數 量也達高峰，然後又再次減少［14］。
近年來，又有學者在鹼性髓鞘蛋白反應性T細胞受體的轉基因小鼠EAE恢復階段發現CNS 中MBP-特異性T淋巴細胞的凋亡［13］，從而更明確了自身反應性T 細胞以凋亡的方式自CNS清除是EAE愈復的機制之一。
EAE的CNS中淋巴細胞以凋亡方式發生的選擇性清除，有助於減少MBP-特異性淋巴細胞的產 生。但由於淋巴結內的前體能產生新的效應細胞，因而CNS內T淋巴細胞的急性清除不會產生 長期耐受，而持續、低水平的凋亡則有助於耐受狀態的形成。通過後來的研究又進一步提出 ，激活誘導的T細胞凋亡可能有助於機體在急性EAE後進入耐受狀態［12］。但這種 耐受狀態只針對再次用抗原和佐劑主動誘導的方式，而對於被動轉移MBP-特異性淋巴細胞 則不起作用。
此外，CNS內T淋巴細胞的凋亡還能儘可能減少腦損傷區以外的其他損傷。
巨噬細胞的凋亡在EAE的臨床愈復中也有助於CNS炎症的消退，對緩解這一自身免疫性疾 病很重要［7］。少突膠質細胞的凋亡或損傷則在EAE的發病中起重要作用［5 ］。
綜上所述，EAE病程中自身反應性、CD4+Vβ 8.2+T淋巴細胞以凋亡的方式從CNS清除， 是EAE愈復和耐受狀態形成的機制之一。根據這一結論，再結合EAE時CNS中淋巴細胞凋亡的 影響因素，就為我們通過治療EAE進而治療人類的MS，提供了一個新的方案。我們相信， 在不久的將來，長期困擾人類的慢性自身免疫性脫髓鞘疾病——多發性硬化的治療和預防復 發將會有新的突破。
實驗性變態反應性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）是T細 胞介導的中樞神經系統（central nervous system, CNS）脫髓鞘疾病，是人類脫髓鞘疾病 ——多發性硬化 （multiple sclerosis, MS）的經典動物模型。研究EAE的發病及愈復機制 ，對於MS的預防和 治療 都有重要意義。有關EAE發病機制的研究近年來有以下進展：（1）介 導EAE發病的淋巴細胞更具體地歸類為CD4+Vβ 8.2+T細胞；（2）淋巴細胞產生的細胞 因子如IL-2、IL-4、IL-10、TNF、IFN-γ、TGF-β等，直接參與炎症反應或反應的修 復；（ 3）NO參與EAE的發病，但不同的研究者用不同的動物和誘導方式以及不同的NOS拮抗劑，得 出不同結果［1，2］，因而NO的作用有待進一步明確；（4）Fas/Fas-L系統促進少 突 膠質細胞的損傷，參與EAE的發病［3-6］；（5）細胞凋亡(apoptosis)與EAE發病有 關，尤其在EAE的愈復和免疫耐受形成中起重要作用。
細胞凋亡與免疫系統的關係極為密切，淋巴細胞的凋亡涉及到自身免疫性疾病的康復及耐 受機制的形成。對於EAE也不例外。
早在60年代中期，就有人發現EAE病程中有細胞死亡，並認為是少突膠質細胞、單核細胞和 淋巴細胞死亡。隨著凋亡概念的出現和檢測技術的 發展 ，Pender等從形態學上證實EAE中的 細胞死亡以凋亡的形式出現，並認為其中有少突膠質細胞，而後又發現更多的凋亡細胞是T 淋巴細胞，還有一些為巨噬細胞［7］。這些研究成果激起學者們的濃厚興趣，促進 了對此 問題 的深入探討。
目前，對凋亡淋巴細胞的進一步分類、影響凋亡的因素以及凋亡的意義等，都有了很多新的 發現。
1 EAE中凋亡的細胞
1.1 少突膠質細胞 Pender等在證實EAE病程中有細胞凋亡存在的同時發 現：凋亡細胞出現 在CNS的灰質和白質中；白質中的凋亡細胞與正常的有髓纖維毗鄰，慢性EAE中則與脫髓鞘的 纖維毗鄰；灰質中的凋亡細胞與神經元胞體和髓鞘毗鄰；在含有髓鞘碎片、毗鄰脫髓鞘軸突 的巨噬細胞中有凋亡的細胞體。前人也曾注意到，Cuprizone中毒小鼠CNS中正在死亡 的少突膠質細胞有明顯的染色質邊集和核分裂，形成幾個大的緻密團塊。於是，根據凋亡細 胞的大小和位置，Pender等推測凋亡的細胞為少突膠質細胞。但是，對於這種細胞的定性， 卻沒有更具說服力的證據。曾有人提出不同觀點，認為EAE時少突膠質細胞不是凋亡，而是 細胞溶解。用TUNEL技術檢測EAE的凋亡細胞，也未檢測到呈陽性反應的少突膠質細胞，從而 否定了少突膠質細胞的凋亡［8］。
1.2 淋巴細胞 Pender等雖然沒有為少突膠質細胞的凋亡提供更多的證據 ，但在提出「EAE 的CNS中可能有特異性淋巴細胞的凋亡」後又進行了一系列的研究。1992年他們使用包埋 前免疫標記技術發現，CNS中10%CD4+細胞和5%αβ T淋巴細胞發生凋亡。而凋亡細胞中， 51%被OX-34標記，38%被R73標記。由此得出結論：急性MBP誘導的EAE,脊髓中的凋亡細胞至 少一半以上是T淋巴細胞，並很有可能是自身反應性 的、MBP激活的特異性T淋巴細胞(即MBP -特異性T細胞)。其他研究者也發現，腦損傷區的凋亡細胞64%為T淋巴細胞。1994年他們在 被動轉移的EAE模型用流式細胞儀 分析 細胞表型和DNA，證實了自身反應性T細胞的凋亡 ［9］。該研究發現，Vβ 8.2+T細胞在凋亡細胞中的比例是其在正常T淋巴細胞群中的 7倍，顯示出凋亡細胞中Vβ 8.2+細胞的高度聚集，得出「自身反應性Vβ 8.2+T細胞 以凋亡的方式從靶器官中選擇性消除」的結論。在主動誘導的EAE也得到類似的結果［1 0］。1995年他們使用有限稀釋法分析發現，被動轉移的EAE在發病高峰期脊髓中MBP-特 異性淋巴細胞，即Vβ 8.2+T細胞達最高比例（1146個細胞中有1個）；到恢復期，其比 例則奇蹟般地降至每105個細胞中1個；同時檢測的卵白蛋白(OVA)-特異性T淋巴細胞的比 例 ,在兩個時期改變程度較小［11］。這種恢復期Vβ 8.2+T細胞特異性下調的現象 ，進一步證實了前面的觀點［9］。1998年，他們檢測了介導凋亡的蛋白，發現Vβ 8 .2+細胞中，Fas+和Fas-L+的細胞分別是Vβ 8.2Fas+Vβ 8.2Fas-L +細胞的1.4～5.8倍和1.5～8.8倍，說明Vβ 8.2+細胞表達Fas 和Fas-L的頻率高 ［12］，進一步證實了「自身反應性Vβ 8.2+T細胞以凋亡的方式從靶器官中選擇 性消除」。其他學者用免疫細胞化學雙標技術，在被動轉移EAE的SJL/J雌性小鼠也證實了CN S中T淋巴細胞的凋亡［8］。
Pender等檢測了外周淋巴器官，發現主動誘導的EAE淋巴結中也有凋亡細胞的存在，但數量 較少，主要局限於生髮中心，即B細胞區。檢測MBP-特異性T淋巴細胞在被動轉移EA E的腸系膜淋巴結中的比例同樣發現，症狀明顯時凋亡細胞比例較高，恢復期及恢復後比例 逐漸降低，直至檢測不出［11］。MBP-特異性T細胞受體的轉基因小鼠胸腺中也有 Vβ 8.2+ T細胞的凋亡［13］。尚未看到關於脾內淋巴細胞凋亡的報道。
1.3 巨噬細胞及其他細胞 有研究者發現，一些非淋巴細胞的凋亡細胞， 胞漿豐富，含有 脂滴、空泡和吞噬的髓鞘碎屑，認為是巨噬細胞，並在電鏡下得到證實［7］。Bruno Bonetti等採用免疫細胞化學和TUNEL技術，在被動轉移EAE急性期的小鼠中觀察到環繞血管 周隙的一些小膠質細胞也發生凋亡，但所占比例較低［14］。後來證實，小膠質細 胞比巨噬細胞更易於凋亡［15］。
2 EAE中細胞凋亡的機制和影響因素
研究者們在確定EAE的CNS中有MBP-特異性淋巴細胞的凋亡後提出細胞凋亡的幾種可能機 制：(1)效應性T細胞完成功能後內源性程序引發的自我毀滅過程。但這一機制的可能性不大 ，因為細胞毒T細胞殺靶後可以再循環。(2)對致腦炎性T細胞有特異性定靶作用的 T細胞產 生的細胞毒性（溶細胞性細胞間的相互作用）。(3)內源性皮質醇的釋放。這一機制被廣泛 認可，並通過腎上腺切除後的EAE大鼠，觀察到CNS內T細胞凋亡數量減少［16］而得 到進一步的證實。(4)激活誘導的細胞死亡。後來進一步研究發現，EAE恢復期間和恢復後， 脫髓鞘病變釋放的MBP增多，小膠質細胞表達MHC-Ⅱ類抗原也增多，致使新進入CNS的T細胞 被激活，而此時Vβ 8.2+T細胞凋亡比例也升高［12］，為這一機制提供了證據。
影響細胞凋亡的因素還很多，其中CNS的內部環境就是一個重要因素，因為研究中發現T淋 巴細胞的凋亡僅限於CNS的實質。CNS的局部因素包括傳導信號的失衡,細胞毒因子（TNF-α 、淋巴毒因子）、腦特異性激素和細胞毒T細胞的相互作用。此外，學者們認為腦內的星形 膠質細胞和部分小膠質細胞也能促使T細胞凋亡［14］。至於其機制，可能是由於星 形膠質細胞和部分小膠質細胞屬於非專一性抗原遞呈細胞，缺乏協同刺激信號所致 ，屬於激 活誘導的凋亡。另外，過量的NO通過誘導型 NOS (iNOS) 在T細胞的凋亡中起重要作用 ［17］。體外研究也證實，活性氧和NO能誘導MBP-特異性T淋巴細胞的凋亡［18］ 。
巨噬細胞凋亡的機制及影響因素與淋巴細胞類似［7］，但無Fas/Fas-L的參與 ［15］。現只了解小膠質細胞的凋亡不通過Fas/Fas-L途徑［15］（這與有些學者 的觀點［8］不太一致），其餘無更多的闡述。
3 EAE中細胞凋亡的意義
很早就有人提出，淋巴細胞的克隆清除可能是EAE愈復和耐受的機制。現已十分肯定，這 種淋巴細胞的「克隆清除」是以凋亡的形式發生的，並有大量研究提供了證據，證實細胞凋 亡在EAE愈復和耐受形成中的作用。
研究者聯合使用光鏡、免疫電鏡、免疫細胞化學、原位缺口翻譯等技術研究發現，EAE早期 階段細胞凋亡較少，臨床恢復時達到高峰，而此時損傷區中49%的T細胞凋亡了。在被動轉移 的EAE，也有類似的發現［9］。這些除了提示人們淋巴細胞的清除與EAE的恢復有關 外，還能解釋以往的一些發現:CNS損傷區無髓磷脂-特異性T淋巴細胞的積累；外周血中這 種 特異性淋巴細胞比CNS多；MS患者緩解期外周血中髓磷脂自身免疫性T淋巴細胞的數量與正常 人無明顯不同。近年來，用免疫細胞化學和流式細胞分析檢測介導凋亡的蛋白，進一步驗證 了細胞凋亡與EAE臨床恢復的一致性［12］，即Fas+和Fas-L+細胞自發病初期開 始逐漸升高，恢復初期達高峰，而Bcl-2+細胞在整個病程中變化不明顯。
對於急性EAE,CNS中 T細胞的凋亡與臨床愈復的關係基本明確，而與人類MS更為相似的慢性 - 復發性EAE又如何呢？有人在相同條件下，同時檢測急性EAE和慢性-復發性EAE病程中細胞 凋 亡的情況，並進行了對比。結果顯示慢性-復發性EAE首次發作和再次發作時細胞凋亡情況 與急性EAE類似：發病初期出現凋亡細胞，然後凋亡細胞數量逐漸增加，到恢復初期達高 峰，隨後又逐漸減少，幾乎減少至零；再次發作時，凋亡細胞又逐漸增加，復發高峰時其數 量也達高峰，然後又再次減少［14］。
近年來，又有學者在鹼性髓鞘蛋白反應性T細胞受體的轉基因小鼠EAE恢復階段發現CNS 中MBP-特異性T淋巴細胞的凋亡［13］，從而更明確了自身反應性T 細胞以凋亡的方式自CNS清除是EAE愈復的機制之一。
EAE的CNS中淋巴細胞以凋亡方式發生的選擇性清除，有助於減少MBP-特異性淋巴細胞的產 生。但由於淋巴結內的前體能產生新的效應細胞，因而CNS內T淋巴細胞的急性清除不會產生 長期耐受，而持續、低水平的凋亡則有助於耐受狀態的形成。通過後來的研究又進一步提出 ，激活誘導的T細胞凋亡可能有助於機體在急性EAE後進入耐受狀態［12］。但這種 耐受狀態只針對再次用抗原和佐劑主動誘導的方式，而對於被動轉移MBP-特異性淋巴細胞 則不起作用。
此外，CNS內T淋巴細胞的凋亡還能儘可能減少腦損傷區以外的其他損傷。
巨噬細胞的凋亡在EAE的臨床愈復中也有助於CNS炎症的消退，對緩解這一自身免疫性疾 病很重要［7］。少突膠質細胞的凋亡或損傷則在EAE的發病中起重要作用［5 ］。
綜上所述，EAE病程中自身反應性、CD4+Vβ 8.2+T淋巴細胞以凋亡的方式從CNS清除， 是EAE愈復和耐受狀態形成的機制之一。根據這一結論，再結合EAE時CNS中淋巴細胞凋亡的 影響因素，就為我們通過治療EAE進而治療人類的MS，提供了一個新的方案。我們相信， 在不久的將來，長期困擾人類的慢性自身免疫性脫髓鞘疾病——多發性硬化的治療和預防復 發將會有新的突破。
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