摘要】不同化療藥物可能對甲狀腺存在從輕度甲狀腺功能性異常到明顯甲狀腺疾病影響；許多分子靶向治療如酪胺酸激酶抑制劑、Ipilimumab和貝伐單抗等誘發原發甲狀腺功能低下（甲低）或甲狀腺功能亢進（甲亢）等，且其發生率高；細胞因子如IFN-α和IL-2等可引起常見甲狀腺功能異常；免疫治療如抗CTLA4單抗或PD-1抑制劑等也引起發病相對高甲狀腺炎，誘發甲狀腺功能低下。其他同位素碳（131I）化鈉或131I-標記單抗也可引起甲狀腺機能減退。化療藥物對老年腫瘤和兒童腫瘤患者甲狀腺功能影響較大，而對成年人影響相對較小。對腫瘤合併甲狀腺疾病患者及化療藥物相關甲狀腺疾病患者，在治療期間可能需要增加甲狀腺腺素用量。鑒於腫瘤治療期間醫師可能忽略甲狀腺功能低下臨床症狀，如疲乏、衰弱和記憶力下降等症狀，甲狀腺功能異常疾病多誤診。因此，對婦科腫瘤化療患者，推薦進行甲狀腺功能檢查，對伴有甲狀腺功能異常患者，進行甲狀腺功能監測。
【關鍵詞】甲狀腺；甲狀腺功能低下；甲狀腺功能亢進；化療；腫瘤
一、不同化療藥物對腫瘤患者甲狀腺功能影響
腫瘤患者化療期間甲狀腺功能改變部分系甲狀腺本身病變，部分可能系化療對甲狀腺功能的影響。甲狀腺功能的影響是否與化療藥物的種類及其相關因素如何，目前研究報道少。Endo等[6]對下咽癌與喉癌進行超選擇動脈介入化療後甲狀腺功能異常進行研究。結果顯示，77.8%（21/27）進行超選擇動脈介入化療發生甲低，33.3%（4/12）進行單獨放療，41.1%（7/17）進行系統放化療。結果動脈介入化療顯示明顯增加甲低發生。劉潔凡等[7]對87例肺癌、結腸癌和胃癌等腫瘤化療患者化療前後甲狀腺激素水平進行了測定後比較。結果發現惡性腫瘤患者化療前後甲狀腺激素水平發生變化，惡性腫瘤患者化療後血清總三碘甲狀原氨酸（TT3）、血清總甲狀腺素（TT4）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和血清游離甲狀腺素（FT4）明顯低於化療前及正常對照組，而促甲狀腺激素（TSH）在化療前後差異無顯著性，結果提示化療可引起惡性腫瘤患者甲狀腺水平下降。劉欣等[8]研究結果提示細胞毒化療藥物可顯著影響下丘腦、垂體或甲狀腺的功能，而使用細胞因子會加強甲狀腺的自身免疫反應，導致甲狀腺功能不全。Goss等[9]進行紫衫醇+卡鉑聯合口服西地尼布（Cediranib）或安慰劑在晚期非小細胞癌療效的隨機雙盲對照試驗（NCICBR24號研究）。結果296例非小細胞癌患者入組，研究中期結果分析顯示化療聯合口服西地尼布（Cediranib）較安慰劑，可以增加化療反應率及PFS（38%vs16%，P<0.0001）。但副作用西地尼布（Cediranib）組患者發生高血壓、甲低、手足綜合症及胃腸道毒性明顯增加。Fujiwara等[10]對5-fu聯合貝伐單抗或單純化療的27例結直腸癌患者進行研究發現，11.1%（3/27）TSH水平高於>10µU/ml，48.1%（13/27）高於正常值。化療+貝伐單抗與單純化療兩組TSH水平比較差異無顯著性（50%vs45%，P=1.00）。2例甲低進行甲狀腺腺素替代治療。研究結果提示5-fu影響甲狀腺功能，其機制有待進一步研究,但貝伐單抗治療不影響甲狀腺功能。Torino等[1]認為細胞毒性化療藥物可能改變少部分成人腫瘤患者甲狀腺患者功能，在無放療的時候，有些化療藥物，如5-fu、雌激素、他莫西芬、L-門冬醯胺酶及米托坦等，僅影響甲狀腺激素結合蛋白，無臨床意義；有些化療藥物如順鉑、長春新鹼及等在體外實驗研究顯示對甲狀腺功能無明顯影響。近年用於非霍奇金淋巴瘤放射免疫治療的藥物131I-托西莫單抗也可引起甲狀腺機能減退。另外，用於藥物性甲狀腺切除或鑑別甲狀腺癌的同位素碘（131I）化鈉或用來治療嗜鉻細胞瘤的碘苄基胍（MIBG）均可引起甲低。綜上研究表明腫瘤化療期間，不同化療藥物及其相關藥物，對甲狀腺功能造成一定的影響。因此，在惡性腫瘤化療過程中應密切監測甲狀腺功能，並進行保護及合理防治。
二、分子靶向治療及免疫治療對腫瘤患者甲狀腺功能影響
隨著免疫治療和分子靶向治療應用各種惡性腫瘤，研究顯示其引起甲狀腺功能異常明顯增加。2017年美國Nishijima等[11]對1996年至2016年9月期間FDA批准的7個晚期腫瘤患者單藥PD-1/PD-L1抑制劑（nivolumab、pembrolizumab或atezolizumab）與化療的安全性及耐受性的隨機對照研究進行性薈萃性分析，主要指標包括血液學毒性及免疫學相關的嚴重不良反應、因毒反應治療中斷情況或死亡等指標。結果入組3450例非小細胞肺癌及黑色素瘤患者，與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑組較化療組明顯降低了高度疲勞、感覺神經病變、腹瀉及血液學毒性、各種噁心、嘔吐、便秘等發生，但增加了發生皮疹、瘙癢、結腸炎、轉氨酶升高、甲亢、甲低等疾病發生風險。Shang等[12]通過對應用PD-1抑制劑治療後內分泌系統副作用進行系統分析及薈萃分析。結果顯示與化療或Everolimus或Cetuximab對照組比較，PD-1抑制劑明顯增加了甲低（RR=6.38，95%CI:3.78~10.77；P<0.001）和甲亢發生風險（RR=5.08，95%CI:2.55~10.14；P<0.001），但未增加甲狀腺炎發生風險。與Ipilimumab對照組比較，單純PD-1抑制劑發生甲低和甲亢風險似乎高，但發生甲狀腺炎發生風險低。同樣採用腫瘤相關抗原NY-ESO-1進行腫瘤免疫治療，可能在HLA-A2（+）或（-）發生甲亢或甲低。採用血管內皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑靶向治療可誘導甲狀腺功能異常。Matulonis等[13]對復發卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌給予血管內皮生長因子受體激酶Cediranib顯示，46/47例患者進行治療，結果臨床獲益率30%；2度甲低43%；3級毒性反應20%以上，包括高血壓（46%）、疲勞（24%）和腹瀉（13%）。Reismüller等[14]回顧性分析了30例接受貝伐單抗的兒童原發性中樞神經腫瘤。中位年齡9.9歲，貝伐單抗劑量9.5mg/kg（5~15mg/kg），間隔2~3周，每個患者平均接受15.9療程治療。其中29例進行其他治療。結果無貝伐單抗相關腫瘤內出血發生，2例Ⅲ級高血壓，1例腎病綜合症，Ⅰ級和Ⅲ級蛋白尿分別為1例和5例，12/30例淋巴細胞減少症，7/30例甲低，無心臟相關併發症。結果提示應該對兒童患者應該長期監測淋巴細胞減少症和甲低，另外其是否增加成年人高血壓有待研究。Ipilimumab是抗細胞毒性T細胞抗原4（CTLA4）人單克隆抗體，目前用於晚期黑色素瘤、腎癌等腫瘤免疫治療。Min等[15]報道3例接受單純Ipilimumab或Ipilimumab聯合貝伐單抗聯合治療黑色素瘤。1例出現了嚴重眼睛疼痛、突出和眶周水腫TSH水平正常、甲狀腺抗體升高，但抗TSH受體水平低滴度，提示為Graves』眼病。2例呈現甲低，檢查發現顯示為甲狀腺炎。結果提示進行抗CTLA4治療晚期腫瘤同時，應注意Ipilimumab引起甲狀腺功能異常等。但貝伐單抗是否誘發內分泌疾病目前不清，僅有少量研究提示甲低與貝伐單抗相關。細胞因子是腫瘤免疫治療常用措施之一。Čáp[16]認為自身免疫性內分泌疾病是免疫治療常見副作用,其中細胞因子IFN-α和IL-2可導致2-10%甲狀腺炎；抗單抗CTLA4可引起甲亢或甲低等，抗CD1受體和配體的單抗引起甲狀腺功能異常；氨酸激酶抑制劑50%患者存在甲低，機制可能為甲狀腺炎症所致，導致甲狀腺素（T4）水平下降。IFN-a2副作用之一是甲狀腺機能減退，10%~15%患者IFN-a2治療後發生原發性甲狀腺機能減退。Khan等[17]認為自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）包括橋本甲狀腺炎和Grave’s疾病等，是常見器官特異性自身免疫異常。其中細胞因子IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，IL-13，IL-14，TNF-α和IFN-γ在刺激T細胞、B細胞及自身免疫中發揮重要重要。因此，早期識別和處理免疫治療後內分泌系統併發症異常，對化療患者具有重要意義。
三、化療對老年及兒童惡性腫瘤患者甲狀腺功能的影響
老年腫瘤是腫瘤患者中特殊人群，其不同於年輕患者，其臟器生理功能發生不同程度的下降。表現為老年患者腎小球隨年齡增加而逐步下降，藥物清除率也相應下降，與之年齡相關的藥代動力學隨之發生改變，產生相關併發症。如鉑類、甲氨蝶呤和博來黴素等藥物因老年腎小球濾過功能下降，藥物排泄降低，使藥物蓄積，可能增加毒副反應。表現在骨髓造血功能下降[18]，表現為更容易發生骨髓抑制；肝臟酶活性降低，導致藥物分解代謝及解毒代謝下降，增加治療毒性副反應和併發症的發生；神經元細胞數量減少，化療藥物的神經毒性更加明顯。鄒春華等[19]對398例老年惡性腫瘤患者與健康人群進行甲狀腺激素和促甲狀腺激素（TSH）水平測定的對照研究。結果發現老年惡性腫瘤患者的甲狀腺功能異常發生率與健康群體比較無差異，老年惡性腫瘤患者進行化療干預後甲狀腺功能異常，以亞臨床甲減的患病率最高。但目前有關老年腫瘤發病狀況相對較少，且可參加臨床研究的老年腫瘤比例患者少，65歲以上或75歲患者參加臨床研究的比例更加減少[20]。因此，應密切關注老年腫瘤患者的內分泌系統改變。兒童期是人體生長發育的重要階段，與成人更有明顯不同。隨著年齡的增長，細胞、組織器官的分化完善及其功能的成熟。影響兒童體格發育的因素主要包括：先天因素、遺傳因素、營養因素、急慢性疾病、生活環境等。對兒童腫瘤患者，隨著化療及放療等綜合治療措施的應用，長期存活患兒增加。雖然目前放化療患兒的影響近期副作用及生長及內分泌等遠期副作用研究越來越多，但有關兒童期腫瘤患者化療後長期副作用報道，尤其是內分泌系統及其生長發育影響報道仍較少。Cohen等[21]對進行化療、手術放療單純或綜合治療後51例高危神經母細胞瘤6.1年長期隨訪。結果糖尿病前期或糖尿病、甲低和卵巢功能低下發生率分別為50%、59%和75%，聽力喪失和牙齒問題也是常見副作用。結果提示需密切關注長期生存患兒常見晚期副作用。王菊香等[22]採用放射免疫分析法分別測定30例急性白血病（AL）患兒強烈化療前後血清甲狀腺激素（TH）水平，並以28例健康兒童為對照。結果化療完全緩解後的AL患兒，強烈化療後總甲狀腺素和總三碘原氨酸明顯低於強烈化療前及健康對照組，而促甲狀腺激素（TSH）強烈化療前後差異無顯著性，提示強烈化療可引起AL患兒TH水平的變化，主要表現為低T3或低T3和低T4，而TSH正常，且其變化可反映強烈化療後患兒的全身狀況。強烈化療後AL患兒存在不同程度的血清TH水平異常。其作用機制可能系化療可能致甲狀腺細胞處於增殖狀態和活躍的代謝狀態，對化療藥較敏感，化療後可導致甲狀腺細胞死亡，甲狀腺功能下降。
四、化療對腫瘤合併甲狀腺疾病患者的影響
腫瘤合併甲狀腺功能異常患者，多數由於原發甲狀腺疾病引起，少數是腫瘤化療及放療誘發。甲狀腺功能低下是聯合化療常見的併發症，甲狀腺功能亢進者機率較低。即使入院時甲狀腺功能較好、且抗體正常的患者也要加強化療期間的甲狀腺功能水平監控，警惕甲狀腺危象的發生。覃咸雄等[23]對乳腺癌伴甲亢患者圍手術期及化療期間甲狀腺危象防治進行探討，結果2例患者未進行術前甲狀腺功能檢查，6例未進行甲狀腺功能控制，均於術後6~20h出現甲狀腺危象反應，檢測圍手術期血清甲狀腺激素，發現FT3，FT4明顯高於正常範圍，TSH明顯低於正常範圍。治療期間要注意檢測患者的血壓、心率等生命指標，高度警惕心動過緩患者的臨床症狀。腫瘤患者甲亢未得到良好控制而引發的嚴重併發症，主要誘因為手術、感染、創傷及化療等。若甲亢未不及時處理可能會導致昏迷、肺水腫、心力衰竭，嚴重者會導致患者死亡。因此，因重視腫瘤化療患者甲狀腺危象檢測與處理。甲狀腺激素是否影響化療反應，目前研究少。Rebbaa等[24]研究顯示甲狀腺激素模擬物甲腺乙酸通過抑制細胞增生和血管再生具有抗腫瘤，同時研究也發現甲腺乙酸具有逆轉腫瘤耐藥作用。實驗研究顯示其可增強耐藥乳腺癌和骨肉瘤細胞對阿黴素、VP16、順鉑和曲古抑菌素A作用，結果顯示是阿黴素耐藥乳腺癌細胞的有效增敏劑。Huang等[25]研究顯示T3可以增加MCF-7和MDA-MB-231細胞對5-Fu和紫衫醇化療敏感性，機制可能系從促進G0-G1期向S期轉化。表明化療前低劑量或高劑量T3聯合5-Fu可以增加化療敏感性，且安全有效。Torino等[1]目前研究顯示不同化療藥物對甲狀腺功能影響存在差異。從中度甲狀腺功能性異常到明顯甲狀腺疾病。在化療期間，對發生甲狀腺疾病患者或伴有促甲狀腺素異常患者，有必要進行甲狀腺素替代治療，可能需要增加甲狀腺腺素的用量。另外，研究顯示化療期間甲狀腺功能異常與療效和預後相關。腎透明細胞癌採用舒尼替尼治療後發生甲低的的總生存期優於未發生甲低患者[26]；採用Ipilimumab治療轉移性腎透明細胞癌後，發生甲低等免疫副作用與腫瘤緩解相關[27]。同樣，甲低也可改善神經膠質瘤預後及乳腺癌發病風險等[28]。研究提示甲低的發生有可能成為化療反應的標記物。有關其發生機制不清，可能是甲低減輕抗腫瘤藥物的代謝，導致藥物體內持續水平高，增加藥物有效率有關。綜上所述，無論化療、分子靶向治療、免疫治療或放射同位素標記的腫瘤治療等，均可以引起甲狀腺功能異常。臨床醫師化療期間可能會忽略甲狀腺功能低下的臨床症狀，如疲乏、衰弱、抑鬱等，而引起甲狀腺功能異常漏診，因而影響患者生活質量。因此，化療期間對化療相關性甲狀腺功能異常及伴有甲狀腺疾病患者，推薦常規進行甲狀腺功能檢查和監測[29-30]。
作者;餘歡 李小平 單位：北京大學人民醫院婦產科
【關鍵詞】甲狀腺；甲狀腺功能低下；甲狀腺功能亢進；化療；腫瘤
一、不同化療藥物對腫瘤患者甲狀腺功能影響
腫瘤患者化療期間甲狀腺功能改變部分系甲狀腺本身病變，部分可能系化療對甲狀腺功能的影響。甲狀腺功能的影響是否與化療藥物的種類及其相關因素如何，目前研究報道少。Endo等[6]對下咽癌與喉癌進行超選擇動脈介入化療後甲狀腺功能異常進行研究。結果顯示，77.8%（21/27）進行超選擇動脈介入化療發生甲低，33.3%（4/12）進行單獨放療，41.1%（7/17）進行系統放化療。結果動脈介入化療顯示明顯增加甲低發生。劉潔凡等[7]對87例肺癌、結腸癌和胃癌等腫瘤化療患者化療前後甲狀腺激素水平進行了測定後比較。結果發現惡性腫瘤患者化療前後甲狀腺激素水平發生變化，惡性腫瘤患者化療後血清總三碘甲狀原氨酸（TT3）、血清總甲狀腺素（TT4）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和血清游離甲狀腺素（FT4）明顯低於化療前及正常對照組，而促甲狀腺激素（TSH）在化療前後差異無顯著性，結果提示化療可引起惡性腫瘤患者甲狀腺水平下降。劉欣等[8]研究結果提示細胞毒化療藥物可顯著影響下丘腦、垂體或甲狀腺的功能，而使用細胞因子會加強甲狀腺的自身免疫反應，導致甲狀腺功能不全。Goss等[9]進行紫衫醇+卡鉑聯合口服西地尼布（Cediranib）或安慰劑在晚期非小細胞癌療效的隨機雙盲對照試驗（NCICBR24號研究）。結果296例非小細胞癌患者入組，研究中期結果分析顯示化療聯合口服西地尼布（Cediranib）較安慰劑，可以增加化療反應率及PFS（38%vs16%，P<0.0001）。但副作用西地尼布（Cediranib）組患者發生高血壓、甲低、手足綜合症及胃腸道毒性明顯增加。Fujiwara等[10]對5-fu聯合貝伐單抗或單純化療的27例結直腸癌患者進行研究發現，11.1%（3/27）TSH水平高於>10µU/ml，48.1%（13/27）高於正常值。化療+貝伐單抗與單純化療兩組TSH水平比較差異無顯著性（50%vs45%，P=1.00）。2例甲低進行甲狀腺腺素替代治療。研究結果提示5-fu影響甲狀腺功能，其機制有待進一步研究,但貝伐單抗治療不影響甲狀腺功能。Torino等[1]認為細胞毒性化療藥物可能改變少部分成人腫瘤患者甲狀腺患者功能，在無放療的時候，有些化療藥物，如5-fu、雌激素、他莫西芬、L-門冬醯胺酶及米托坦等，僅影響甲狀腺激素結合蛋白，無臨床意義；有些化療藥物如順鉑、長春新鹼及等在體外實驗研究顯示對甲狀腺功能無明顯影響。近年用於非霍奇金淋巴瘤放射免疫治療的藥物131I-托西莫單抗也可引起甲狀腺機能減退。另外，用於藥物性甲狀腺切除或鑑別甲狀腺癌的同位素碘（131I）化鈉或用來治療嗜鉻細胞瘤的碘苄基胍（MIBG）均可引起甲低。綜上研究表明腫瘤化療期間，不同化療藥物及其相關藥物，對甲狀腺功能造成一定的影響。因此，在惡性腫瘤化療過程中應密切監測甲狀腺功能，並進行保護及合理防治。
二、分子靶向治療及免疫治療對腫瘤患者甲狀腺功能影響
隨著免疫治療和分子靶向治療應用各種惡性腫瘤，研究顯示其引起甲狀腺功能異常明顯增加。2017年美國Nishijima等[11]對1996年至2016年9月期間FDA批准的7個晚期腫瘤患者單藥PD-1/PD-L1抑制劑（nivolumab、pembrolizumab或atezolizumab）與化療的安全性及耐受性的隨機對照研究進行性薈萃性分析，主要指標包括血液學毒性及免疫學相關的嚴重不良反應、因毒反應治療中斷情況或死亡等指標。結果入組3450例非小細胞肺癌及黑色素瘤患者，與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑組較化療組明顯降低了高度疲勞、感覺神經病變、腹瀉及血液學毒性、各種噁心、嘔吐、便秘等發生，但增加了發生皮疹、瘙癢、結腸炎、轉氨酶升高、甲亢、甲低等疾病發生風險。Shang等[12]通過對應用PD-1抑制劑治療後內分泌系統副作用進行系統分析及薈萃分析。結果顯示與化療或Everolimus或Cetuximab對照組比較，PD-1抑制劑明顯增加了甲低（RR=6.38，95%CI:3.78~10.77；P<0.001）和甲亢發生風險（RR=5.08，95%CI:2.55~10.14；P<0.001），但未增加甲狀腺炎發生風險。與Ipilimumab對照組比較，單純PD-1抑制劑發生甲低和甲亢風險似乎高，但發生甲狀腺炎發生風險低。同樣採用腫瘤相關抗原NY-ESO-1進行腫瘤免疫治療，可能在HLA-A2（+）或（-）發生甲亢或甲低。採用血管內皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑靶向治療可誘導甲狀腺功能異常。Matulonis等[13]對復發卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌給予血管內皮生長因子受體激酶Cediranib顯示，46/47例患者進行治療，結果臨床獲益率30%；2度甲低43%；3級毒性反應20%以上，包括高血壓（46%）、疲勞（24%）和腹瀉（13%）。Reismüller等[14]回顧性分析了30例接受貝伐單抗的兒童原發性中樞神經腫瘤。中位年齡9.9歲，貝伐單抗劑量9.5mg/kg（5~15mg/kg），間隔2~3周，每個患者平均接受15.9療程治療。其中29例進行其他治療。結果無貝伐單抗相關腫瘤內出血發生，2例Ⅲ級高血壓，1例腎病綜合症，Ⅰ級和Ⅲ級蛋白尿分別為1例和5例，12/30例淋巴細胞減少症，7/30例甲低，無心臟相關併發症。結果提示應該對兒童患者應該長期監測淋巴細胞減少症和甲低，另外其是否增加成年人高血壓有待研究。Ipilimumab是抗細胞毒性T細胞抗原4（CTLA4）人單克隆抗體，目前用於晚期黑色素瘤、腎癌等腫瘤免疫治療。Min等[15]報道3例接受單純Ipilimumab或Ipilimumab聯合貝伐單抗聯合治療黑色素瘤。1例出現了嚴重眼睛疼痛、突出和眶周水腫TSH水平正常、甲狀腺抗體升高，但抗TSH受體水平低滴度，提示為Graves』眼病。2例呈現甲低，檢查發現顯示為甲狀腺炎。結果提示進行抗CTLA4治療晚期腫瘤同時，應注意Ipilimumab引起甲狀腺功能異常等。但貝伐單抗是否誘發內分泌疾病目前不清，僅有少量研究提示甲低與貝伐單抗相關。細胞因子是腫瘤免疫治療常用措施之一。Čáp[16]認為自身免疫性內分泌疾病是免疫治療常見副作用,其中細胞因子IFN-α和IL-2可導致2-10%甲狀腺炎；抗單抗CTLA4可引起甲亢或甲低等，抗CD1受體和配體的單抗引起甲狀腺功能異常；氨酸激酶抑制劑50%患者存在甲低，機制可能為甲狀腺炎症所致，導致甲狀腺素（T4）水平下降。IFN-a2副作用之一是甲狀腺機能減退，10%~15%患者IFN-a2治療後發生原發性甲狀腺機能減退。Khan等[17]認為自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）包括橋本甲狀腺炎和Grave’s疾病等，是常見器官特異性自身免疫異常。其中細胞因子IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，IL-13，IL-14，TNF-α和IFN-γ在刺激T細胞、B細胞及自身免疫中發揮重要重要。因此，早期識別和處理免疫治療後內分泌系統併發症異常，對化療患者具有重要意義。
三、化療對老年及兒童惡性腫瘤患者甲狀腺功能的影響
老年腫瘤是腫瘤患者中特殊人群，其不同於年輕患者，其臟器生理功能發生不同程度的下降。表現為老年患者腎小球隨年齡增加而逐步下降，藥物清除率也相應下降，與之年齡相關的藥代動力學隨之發生改變，產生相關併發症。如鉑類、甲氨蝶呤和博來黴素等藥物因老年腎小球濾過功能下降，藥物排泄降低，使藥物蓄積，可能增加毒副反應。表現在骨髓造血功能下降[18]，表現為更容易發生骨髓抑制；肝臟酶活性降低，導致藥物分解代謝及解毒代謝下降，增加治療毒性副反應和併發症的發生；神經元細胞數量減少，化療藥物的神經毒性更加明顯。鄒春華等[19]對398例老年惡性腫瘤患者與健康人群進行甲狀腺激素和促甲狀腺激素（TSH）水平測定的對照研究。結果發現老年惡性腫瘤患者的甲狀腺功能異常發生率與健康群體比較無差異，老年惡性腫瘤患者進行化療干預後甲狀腺功能異常，以亞臨床甲減的患病率最高。但目前有關老年腫瘤發病狀況相對較少，且可參加臨床研究的老年腫瘤比例患者少，65歲以上或75歲患者參加臨床研究的比例更加減少[20]。因此，應密切關注老年腫瘤患者的內分泌系統改變。兒童期是人體生長發育的重要階段，與成人更有明顯不同。隨著年齡的增長，細胞、組織器官的分化完善及其功能的成熟。影響兒童體格發育的因素主要包括：先天因素、遺傳因素、營養因素、急慢性疾病、生活環境等。對兒童腫瘤患者，隨著化療及放療等綜合治療措施的應用，長期存活患兒增加。雖然目前放化療患兒的影響近期副作用及生長及內分泌等遠期副作用研究越來越多，但有關兒童期腫瘤患者化療後長期副作用報道，尤其是內分泌系統及其生長發育影響報道仍較少。Cohen等[21]對進行化療、手術放療單純或綜合治療後51例高危神經母細胞瘤6.1年長期隨訪。結果糖尿病前期或糖尿病、甲低和卵巢功能低下發生率分別為50%、59%和75%，聽力喪失和牙齒問題也是常見副作用。結果提示需密切關注長期生存患兒常見晚期副作用。王菊香等[22]採用放射免疫分析法分別測定30例急性白血病（AL）患兒強烈化療前後血清甲狀腺激素（TH）水平，並以28例健康兒童為對照。結果化療完全緩解後的AL患兒，強烈化療後總甲狀腺素和總三碘原氨酸明顯低於強烈化療前及健康對照組，而促甲狀腺激素（TSH）強烈化療前後差異無顯著性，提示強烈化療可引起AL患兒TH水平的變化，主要表現為低T3或低T3和低T4，而TSH正常，且其變化可反映強烈化療後患兒的全身狀況。強烈化療後AL患兒存在不同程度的血清TH水平異常。其作用機制可能系化療可能致甲狀腺細胞處於增殖狀態和活躍的代謝狀態，對化療藥較敏感，化療後可導致甲狀腺細胞死亡，甲狀腺功能下降。
四、化療對腫瘤合併甲狀腺疾病患者的影響
腫瘤合併甲狀腺功能異常患者，多數由於原發甲狀腺疾病引起，少數是腫瘤化療及放療誘發。甲狀腺功能低下是聯合化療常見的併發症，甲狀腺功能亢進者機率較低。即使入院時甲狀腺功能較好、且抗體正常的患者也要加強化療期間的甲狀腺功能水平監控，警惕甲狀腺危象的發生。覃咸雄等[23]對乳腺癌伴甲亢患者圍手術期及化療期間甲狀腺危象防治進行探討，結果2例患者未進行術前甲狀腺功能檢查，6例未進行甲狀腺功能控制，均於術後6~20h出現甲狀腺危象反應，檢測圍手術期血清甲狀腺激素，發現FT3，FT4明顯高於正常範圍，TSH明顯低於正常範圍。治療期間要注意檢測患者的血壓、心率等生命指標，高度警惕心動過緩患者的臨床症狀。腫瘤患者甲亢未得到良好控制而引發的嚴重併發症，主要誘因為手術、感染、創傷及化療等。若甲亢未不及時處理可能會導致昏迷、肺水腫、心力衰竭，嚴重者會導致患者死亡。因此，因重視腫瘤化療患者甲狀腺危象檢測與處理。甲狀腺激素是否影響化療反應，目前研究少。Rebbaa等[24]研究顯示甲狀腺激素模擬物甲腺乙酸通過抑制細胞增生和血管再生具有抗腫瘤，同時研究也發現甲腺乙酸具有逆轉腫瘤耐藥作用。實驗研究顯示其可增強耐藥乳腺癌和骨肉瘤細胞對阿黴素、VP16、順鉑和曲古抑菌素A作用，結果顯示是阿黴素耐藥乳腺癌細胞的有效增敏劑。Huang等[25]研究顯示T3可以增加MCF-7和MDA-MB-231細胞對5-Fu和紫衫醇化療敏感性，機制可能系從促進G0-G1期向S期轉化。表明化療前低劑量或高劑量T3聯合5-Fu可以增加化療敏感性，且安全有效。Torino等[1]目前研究顯示不同化療藥物對甲狀腺功能影響存在差異。從中度甲狀腺功能性異常到明顯甲狀腺疾病。在化療期間，對發生甲狀腺疾病患者或伴有促甲狀腺素異常患者，有必要進行甲狀腺素替代治療，可能需要增加甲狀腺腺素的用量。另外，研究顯示化療期間甲狀腺功能異常與療效和預後相關。腎透明細胞癌採用舒尼替尼治療後發生甲低的的總生存期優於未發生甲低患者[26]；採用Ipilimumab治療轉移性腎透明細胞癌後，發生甲低等免疫副作用與腫瘤緩解相關[27]。同樣，甲低也可改善神經膠質瘤預後及乳腺癌發病風險等[28]。研究提示甲低的發生有可能成為化療反應的標記物。有關其發生機制不清，可能是甲低減輕抗腫瘤藥物的代謝，導致藥物體內持續水平高，增加藥物有效率有關。綜上所述，無論化療、分子靶向治療、免疫治療或放射同位素標記的腫瘤治療等，均可以引起甲狀腺功能異常。臨床醫師化療期間可能會忽略甲狀腺功能低下的臨床症狀，如疲乏、衰弱、抑鬱等，而引起甲狀腺功能異常漏診，因而影響患者生活質量。因此，化療期間對化療相關性甲狀腺功能異常及伴有甲狀腺疾病患者，推薦常規進行甲狀腺功能檢查和監測[29-30]。
作者;餘歡 李小平 單位：北京大學人民醫院婦產科
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