近幾年來，肺癌的分子靶向治療取得了較大的進展，靶向治療新藥不斷湧現，在臨床試驗或正式臨床應用中取得非常鼓舞人心的結果，其中最引人注目的有：,Erbitux)和BevIressa(ZD1839，Gefitinib)、OSI774(Tarceva,erlotinib)、Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225(cetuximabacizumab(Avastin)等，本文對這一新理念新療法作一綜述。
肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其治療也成為人們關注的焦點，傳統的化療和放療由於缺乏特異性，取得療效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。因此，選擇肺癌細胞特異的分子靶點，應用針對該靶點的藥物進行治療，在取得明顯療效的同時，又避免對正常細胞的傷害。這種高效低副作用的治療模式，越來越被腫瘤學術界和廣大患者所認同。近幾年來，隨著對肺癌分子生物學行為的不斷深入研究，發現了多個可用於治療的特異性靶位點，有多種靶向治療藥物已被FDA批准用於臨床應用或正在進行臨床試驗研究，以下簡要介紹這一領域的一些主要進展：
肺癌分子靶向治療常用的治療靶點有：細胞受體、信號傳導和抗血管生成等，其中表皮生長因子受體(EGFR)是目前最為主要的靶點，有多種藥物均是針對此靶點，且在臨床試驗或臨床應用中取得很好療效。
肺癌分子靶向藥物主要有兩類，小分子化合物和單克隆抗體，小分子化合物常用的有：Iressa(ZD1839，Gefitinib)和OSI774等；單抗類分子靶向藥物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225(cetuximab,Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。
1小分子化合物類分子靶向治療
1.1Iressa(ZD1839，Gefitinib)
Iressa(ZD1839，Gefitinib)是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2003年5月被FDA批准單藥用於經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期非小細胞肺癌。EGFR高表達的腫瘤細胞侵襲性強、易轉移、療效差，患者預後不好。EGFR的表達與腫瘤細胞的酪氨酸激酶活性有關，EGFR過表達的腫瘤細胞接受細胞生長信號，激活細胞內某些基因表達，加速細胞分化，釋放更多的血管生成因子和促轉移因子。抑制EGFR的過度表達可以抑制腫瘤細胞的生長。目前Iressa主要用於治療非小細胞性肺癌(NSCLC)，對乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等也證實有效。採用單藥Iressa例經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗結果顯示：採用250mg/天劑量組的顯效率為(CR PR)14%(9/66)，採用500mg/天劑量組的顯效率為(CR PR)8%(6/76)，女性和未吸煙者有更好的療效，採用ZD1839聯合化療，對化療沒有益處，因此，不提倡化療與ZD1839聯用[1]；另有研究報道單藥治療化療失敗的晚期NSCLC可取得53%(CR PR SD)的疾病控制率[2]；採用ZD1839治療NSCLC，還可提高患者的生活質量[3]；ZD1839聯合放療治療NSCLC，對放療有增敏效應[4]；Iressa的主要毒副作用為消化道反應和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。
1.2OSI-774(Tarceva,erlotinib,R1415,CP358774,NSC718781)
OSI-774(Tarceva,erlotinib,R1415,CP358774,NSC718781)也是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2002年9月，美國FDA批准其作為標準方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案[5]。一項OSI-774單藥治療復治的晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示：顯效率12.3%，穩定率38.6%；另有一項OSI-774單藥治療細支氣管肺泡癌的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示：顯效率26%[6],且患者均容易耐受。多項聯合化療藥物的臨床試驗研究也在進行之中[7,8,9]，主要的聯用藥物有泰素D、健擇 順鉑，卡鉑 泰素。有些臨床試驗研究有了初步的結果：L.Forero[30]等聯合OSI-774、泰素和卡鉑例惡性腫瘤患者，在第一周期的OSI-774治療前3天給予泰素和卡鉑治療，1例非小細胞肺部患者接近CR，1例非小細胞肺癌者和1例陰莖癌患者達到MR，病情穩定超過4個月，OSI-774無明顯增加化療的毒副作用。
1.3其他的小分子化合物靶向治療藥物
其他的小分子化合物靶向藥物包括：CI-1033，一種不可逆的erb酪氨酸激酶抑制劑[10]；PKI166、GW572016和EKB569，均可同時抑制EGFR和Her-2的雙功能酪氨酸激酶抑制劑[10]；SCH66336，一種蛋白激酶C抑制劑[11]；LY317615，一種蛋白激酶Cb抑制劑[11]；TNP-470，一種血管內皮抑素[11]；SU6668,SU11248,PTK787/ZK222584和ZD6474，均為血管內皮生長因子受體抑制劑[12,13]；SCH66336(lonafarnib)和R115777，均為法尼醇蛋白轉移酶抑制劑，可特異抑制多藥耐藥蛋白1和蛋白2[14]。這些小分子化合物靶向治療藥物治療肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗研究均在進行之中。
2單抗類分子靶向藥物
2.1Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)
Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)是一種針對HER-2/neu原癌基因產物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用於HER-2受體過度表達的乳腺癌細胞。1998年被美國FDA批准上市，與泰素聯用，可作為HER-2/neu過度表達或不適合採取蒽環類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。由於16%-57%的NSCLC也存在HER-2/neu的過度表達，在臨床前期的研究發現，Herceptin與化療藥物對肺癌細胞系有協同殺傷作用，因此也有大量的臨床試驗研究將Herceptin用於NSCLC的治療，臨床試驗證實，Herceptin與化療藥物聯用於NSCLC的治療是安全和可行的[15]。美國東部腫瘤協作組曾進行一項Ⅱ期臨床試驗研究：將Herceptin與卡鉑 泰素方案聯合用於晚期NSCLC，結果顯示：顯效率24.5%，對比單用卡鉑 泰素方案無明顯優勢，但在HER-2/neu( )的患者中，聯合Herceptin要優於單用卡鉑 泰素方案，且無明顯增加化療的毒副作用[16]。LaraPNJr等的一項Ⅱ期臨床試驗研究中，13例HER-2/neu( 或 )的晚期NSCLC且經過含鉑方案化療失敗的患者隨機分組，分別給於單藥Herceptin或單藥泰素帝，然後再給予Hceptin聯合泰素帝治療，結果顯示單藥泰素帝治療有1例PR，單藥Herceptin無效，聯合治療總顯效率8%，疾病穩定率26%[17]；GatzemeierU等進行了另一項Herceptin聯合健擇 順鉑治療HER-2/neu陽性的晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗研究：患者隨機分組，51例患者接受Herceptin聯合健擇 順鉑治療，50例患者接受單純健擇 順鉑結果顯示：兩組療效無明顯差異，但在HER-2/neu( )的患者中，聯合Herceptin略優於單用健擇 順鉑方案，聯用Herceptin無明顯增加化療的毒副作用[18]。綜合Herceptin聯合化療用於晚期NSCLC的治療結果顯示：Herceptin聯合化療對化療療效無明顯增加，但在HER-2/neu( )的患者中，可能在一定的益處。
2.2IMC-C225(cetuximab,Erbitux)
IMC-C225(cetuximab,Erbitux)是目前臨床上最為先進的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，有一系列的臨床試驗研究，將IMC-C225聯合放療或化療用於頭頸部腫瘤和肺癌[19]，該藥已在2004年2月初被FDA批准上市，與伊利替康聯用治療EGFR陽性，含伊利替康方案治療失敗的轉移性結直腸癌及單藥用於不能耐受伊利替康的EGFR陽性晚期結直腸癌。E.S.Kim[19]等採用IMC-C225聯合泰素D例化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，顯效率(PR)為20%(4例),30%的患者(6例)病情穩定(SD)；IMC-C225副作用主要為皮疹。由於IMC-C225為人/鼠嵌合性單抗，儘管其鼠源性通過抗體穩定區的人源化已大大降低，但還是存在可變區的的異源性問題，多次應用仍有人抗鼠抗體的產生從面影響療效。其完全人源化的單抗EMD-72000治療EGFR陽性的實體瘤的臨床試驗研究顯示：顯效率達23%，穩定率達27%，患者容易耐受,進一步的研究尚在進行之中。
2.3Bevacizumab(Avastin)
Bevacizumab(Avastin)為新型的抗血管內皮生長因子受體的人源化單克隆抗體，目前正在進行治療非小細胞肺癌、結直腸癌和乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗研究，治療其他實體瘤的Ⅱ期臨床試驗研究也在進行之中。
肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其治療也成為人們關注的焦點，傳統的化療和放療由於缺乏特異性，取得療效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。因此，選擇肺癌細胞特異的分子靶點，應用針對該靶點的藥物進行治療，在取得明顯療效的同時，又避免對正常細胞的傷害。這種高效低副作用的治療模式，越來越被腫瘤學術界和廣大患者所認同。近幾年來，隨著對肺癌分子生物學行為的不斷深入研究，發現了多個可用於治療的特異性靶位點，有多種靶向治療藥物已被FDA批准用於臨床應用或正在進行臨床試驗研究，以下簡要介紹這一領域的一些主要進展：
肺癌分子靶向治療常用的治療靶點有：細胞受體、信號傳導和抗血管生成等，其中表皮生長因子受體(EGFR)是目前最為主要的靶點，有多種藥物均是針對此靶點，且在臨床試驗或臨床應用中取得很好療效。
肺癌分子靶向藥物主要有兩類，小分子化合物和單克隆抗體，小分子化合物常用的有：Iressa(ZD1839，Gefitinib)和OSI774等；單抗類分子靶向藥物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225(cetuximab,Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。
1小分子化合物類分子靶向治療
1.1Iressa(ZD1839，Gefitinib)
Iressa(ZD1839，Gefitinib)是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2003年5月被FDA批准單藥用於經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期非小細胞肺癌。EGFR高表達的腫瘤細胞侵襲性強、易轉移、療效差，患者預後不好。EGFR的表達與腫瘤細胞的酪氨酸激酶活性有關，EGFR過表達的腫瘤細胞接受細胞生長信號，激活細胞內某些基因表達，加速細胞分化，釋放更多的血管生成因子和促轉移因子。抑制EGFR的過度表達可以抑制腫瘤細胞的生長。目前Iressa主要用於治療非小細胞性肺癌(NSCLC)，對乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等也證實有效。採用單藥Iressa例經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗結果顯示：採用250mg/天劑量組的顯效率為(CR PR)14%(9/66)，採用500mg/天劑量組的顯效率為(CR PR)8%(6/76)，女性和未吸煙者有更好的療效，採用ZD1839聯合化療，對化療沒有益處，因此，不提倡化療與ZD1839聯用[1]；另有研究報道單藥治療化療失敗的晚期NSCLC可取得53%(CR PR SD)的疾病控制率[2]；採用ZD1839治療NSCLC，還可提高患者的生活質量[3]；ZD1839聯合放療治療NSCLC，對放療有增敏效應[4]；Iressa的主要毒副作用為消化道反應和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。
1.2OSI-774(Tarceva,erlotinib,R1415,CP358774,NSC718781)
OSI-774(Tarceva,erlotinib,R1415,CP358774,NSC718781)也是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2002年9月，美國FDA批准其作為標準方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案[5]。一項OSI-774單藥治療復治的晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示：顯效率12.3%，穩定率38.6%；另有一項OSI-774單藥治療細支氣管肺泡癌的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示：顯效率26%[6],且患者均容易耐受。多項聯合化療藥物的臨床試驗研究也在進行之中[7,8,9]，主要的聯用藥物有泰素D、健擇 順鉑，卡鉑 泰素。有些臨床試驗研究有了初步的結果：L.Forero[30]等聯合OSI-774、泰素和卡鉑例惡性腫瘤患者，在第一周期的OSI-774治療前3天給予泰素和卡鉑治療，1例非小細胞肺部患者接近CR，1例非小細胞肺癌者和1例陰莖癌患者達到MR，病情穩定超過4個月，OSI-774無明顯增加化療的毒副作用。
1.3其他的小分子化合物靶向治療藥物
其他的小分子化合物靶向藥物包括：CI-1033，一種不可逆的erb酪氨酸激酶抑制劑[10]；PKI166、GW572016和EKB569，均可同時抑制EGFR和Her-2的雙功能酪氨酸激酶抑制劑[10]；SCH66336，一種蛋白激酶C抑制劑[11]；LY317615，一種蛋白激酶Cb抑制劑[11]；TNP-470，一種血管內皮抑素[11]；SU6668,SU11248,PTK787/ZK222584和ZD6474，均為血管內皮生長因子受體抑制劑[12,13]；SCH66336(lonafarnib)和R115777，均為法尼醇蛋白轉移酶抑制劑，可特異抑制多藥耐藥蛋白1和蛋白2[14]。這些小分子化合物靶向治療藥物治療肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗研究均在進行之中。
2單抗類分子靶向藥物
2.1Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)
Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)是一種針對HER-2/neu原癌基因產物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用於HER-2受體過度表達的乳腺癌細胞。1998年被美國FDA批准上市，與泰素聯用，可作為HER-2/neu過度表達或不適合採取蒽環類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。由於16%-57%的NSCLC也存在HER-2/neu的過度表達，在臨床前期的研究發現，Herceptin與化療藥物對肺癌細胞系有協同殺傷作用，因此也有大量的臨床試驗研究將Herceptin用於NSCLC的治療，臨床試驗證實，Herceptin與化療藥物聯用於NSCLC的治療是安全和可行的[15]。美國東部腫瘤協作組曾進行一項Ⅱ期臨床試驗研究：將Herceptin與卡鉑 泰素方案聯合用於晚期NSCLC，結果顯示：顯效率24.5%，對比單用卡鉑 泰素方案無明顯優勢，但在HER-2/neu( )的患者中，聯合Herceptin要優於單用卡鉑 泰素方案，且無明顯增加化療的毒副作用[16]。LaraPNJr等的一項Ⅱ期臨床試驗研究中，13例HER-2/neu( 或 )的晚期NSCLC且經過含鉑方案化療失敗的患者隨機分組，分別給於單藥Herceptin或單藥泰素帝，然後再給予Hceptin聯合泰素帝治療，結果顯示單藥泰素帝治療有1例PR，單藥Herceptin無效，聯合治療總顯效率8%，疾病穩定率26%[17]；GatzemeierU等進行了另一項Herceptin聯合健擇 順鉑治療HER-2/neu陽性的晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗研究：患者隨機分組，51例患者接受Herceptin聯合健擇 順鉑治療，50例患者接受單純健擇 順鉑結果顯示：兩組療效無明顯差異，但在HER-2/neu( )的患者中，聯合Herceptin略優於單用健擇 順鉑方案，聯用Herceptin無明顯增加化療的毒副作用[18]。綜合Herceptin聯合化療用於晚期NSCLC的治療結果顯示：Herceptin聯合化療對化療療效無明顯增加，但在HER-2/neu( )的患者中，可能在一定的益處。
2.2IMC-C225(cetuximab,Erbitux)
IMC-C225(cetuximab,Erbitux)是目前臨床上最為先進的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，有一系列的臨床試驗研究，將IMC-C225聯合放療或化療用於頭頸部腫瘤和肺癌[19]，該藥已在2004年2月初被FDA批准上市，與伊利替康聯用治療EGFR陽性，含伊利替康方案治療失敗的轉移性結直腸癌及單藥用於不能耐受伊利替康的EGFR陽性晚期結直腸癌。E.S.Kim[19]等採用IMC-C225聯合泰素D例化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，顯效率(PR)為20%(4例),30%的患者(6例)病情穩定(SD)；IMC-C225副作用主要為皮疹。由於IMC-C225為人/鼠嵌合性單抗，儘管其鼠源性通過抗體穩定區的人源化已大大降低，但還是存在可變區的的異源性問題，多次應用仍有人抗鼠抗體的產生從面影響療效。其完全人源化的單抗EMD-72000治療EGFR陽性的實體瘤的臨床試驗研究顯示：顯效率達23%，穩定率達27%，患者容易耐受,進一步的研究尚在進行之中。
2.3Bevacizumab(Avastin)
Bevacizumab(Avastin)為新型的抗血管內皮生長因子受體的人源化單克隆抗體，目前正在進行治療非小細胞肺癌、結直腸癌和乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗研究，治療其他實體瘤的Ⅱ期臨床試驗研究也在進行之中。
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